Namun yang perlu dierhatikan bahwa, saat itu "hipotesis radikal bebas/antioksidan" sedang berjalan lancar dan merupakan hal yang biasa untuk percaya bahwa makan dan minum (poli)fenol akan mengais radikal bebas dan mencegah efek berbahayanya, misalnya dengan menghambat oksidasi LDL Dugaan ini, sekarang sebagian besar terbukti salah memberikan wine merah (poli)fenol, yaitu resveratrol, popularitas langsung dan memicu sejumlah besar penelitian yang didanai dengan baik yang disebutkan di atas. Dua isu utama berkembang selama hampir tiga dekade yang memisahkan pertunjukan 60 menit dari pengetahuan kita saat ini.
Masalah pertama adalah bahwa kami menyadari bahwa (poli)fenol sangat lemah (jika sama sekali efektif) antioksidan langsung in vivo. Untuk alasan kinetik mereka tidak mengais radikal bebas dan bioavailabilitas mereka umumnya sangat rendah sehingga mereka berkontribusi sangat sedikit untuk mesin antioksidan seluler terintegrasi, yang sebagian besar terdiri dari enzim.
Sayangnya, banyak peneliti masih melakukan penelitian dan menerbitkan makalah tentang kemampuan antioksidan in vitro dari individu (poli)fenol atau beberapa campuran mentahnya. Untungnya, banyak peneliti menggunakan metabolit (poli)fenol dengan benar dalam studi in vitro mereka. Rintangan kemudian menjadi kesulitan mensintesis metabolit tersebut, yang sering diproduksi oleh organisme dalam bentuk yang berbeda. Perlu digarisbawahi bahwa kami membuat kemajuan dalam identifikasi metabolit, tetapi---sampai saat ini---difokuskan  pada yang berasal dari hati.
Penemuan yang relatif baru dari metabolit mikrobiota yang disintesis memperkuat daftar molekul biologis aktif potensial yang diproduksi oleh tubuh setelah konsumsi makanan kaya (poli)fenol. Judul konklusif itu mungkin agak terlalu keras, tetapi fakta bahwa penelitian bertahun-tahun dan jutaan dolar yang diinvestasikan di dalamnya tidak menghasilkan hasil yang besar
Akhirnya, penelitian pada hewan sering menggunakan dosis yang sangat tinggi dari  (poli)fenol wine, misalnya, resveratrol dan hasilnya tidak dapat dengan mudah ditransfer ke manusia, yang perlu menelan beberapa gram ekstrak untuk meniru efek yang sama. Memang, perbedaan antara efek hewan dan manusia baru saja digarisbawahi dan potensi toksisitas resveratrol baru-baru ini ditinjau kembaliÂ
Sebuah makalah yang sering diabaikan melaporkan bahwa resveratrol mempromosikan perkembangan aterosklerotik pada kelinci hiperkolesterolemia, dengan mekanisme yang independen dari perbedaan yang diamati dalam kesehatan hewan, fungsi hati, konsentrasi kolesterol plasma, atau status oksidatif LDL
Â
Studi  tentang Resveratrol dan Wine Merah (Poli) Fenol
Salah satu bidang di mana wine merah (poli)fenol paling aktif dipelajari adalah pengendalian berat badan, yaitu obesitas dan sensitivitas insulin yang terkait. Alasan di balik mempelajari wine merah (poli)fenol dan, khususnya, resveratrol adalah bahwa diabetes tipe II merajalela di negara maju dan banyak peneliti mencari mimetik puasa, untuk memperkirakan efek menguntungkan dari pembatasan kalori atau puasa intermiten pada sensitivitas insulin.
Hasilnya samar-samar, untuk sedikitnya, karena sebagian besar percobaan gagal melaporkan efek yang signifikan, misalnya, Alasan molekuler untuk mempelajarinya adalah temuan bahwa resveratrol dan, mungkin, wine (poli)fenol lainnya mengaktifkan SIRT1,Â
Sebuah modulator jalur hilir pembatasan kalori yang menghasilkan efek menguntungkan pada homeostasis glukosa dan sensitivitas insulin Hipotesis ini cukup kontroversial setidaknya karena dua alasan. Salah satunya adalah peran faktual sirtuin sebagai promotor umur panjang .Yang lainnya adalah bahwa beberapa peneliti mempertanyakan reproduktifitas data tersebut, misalnya, Singkatnya, juri masih keluar dan pencarian quixotic untuk zat yang akan memperbaiki efek kardiometabolik dari diet berlebihan belum berakhir
