Gambia dan Indonesia Terpapar Sirup yang Mengandung Etilen Glikol dan Dietilen Glikol, Benarkah Berbahaya?

 

Keracunan sirup dan kematian bayi setelah mengkonsusmsi sirup yang tercemar dua senyawa kimia itu cukup mengebohkan. Senyawa itu ditengarai adalah etilen glikol dan dietilen glikol menyebabkan gangguan ginjal akut

Di Indonesia, Sejauh ini, Kemenkes mencatat jumlah penderita gangguan ginjal akut misterius mencapai 206 kasus yang tersebar di 20 provinsi di Indonesia. Sebanyak 99 orang di antaranya meninggal dunia. 

Saat ini , Untuk meningkatkan kewaspadaan Kemenkes sudah meminta tenaga kesehatan di fasilitas pelayanan kesehatan, sementara tak meresepkan obat-obat dalam bentuk sediaan cair atau sirup sampai hasil penelitian tuntas (Rabu (19/10/2022). Ulasan ini mencoba mengungkap penelitian gangguan ginjal akut  akibat sirup yang mengandung senyawa Etilen glikol dan Dietil glikol. 

Belajar dari  Hasil  Penelitian di Gambia

Rilis WHO, Organisasi Kesehatan Dunia, dalam Jurnal yang ditulis oleh Thiagarajan, K. (2022). WHO investigates cough syrups after deaths of 66 children in Gambia, telah  mengeluarkan peringatan  bahwa produk medis yang berkaitan dengan empat sirup obat batuk yang terkontaminasi yang telah menyebabkan cedera ginjal akut dan terkait dengan kematian 66 anak di Republik Gambia,  yang kini terus diteliti, dan dugaan kemiripannya terjadi di Indonesia.

Dalam jumpa pers pada 5 Oktober lalu, Direktur Jenderal WHO Tedros Adhanom Ghebreyesus mengatakan, "Empat obat tersebut adalah sirup obat batuk dan pilek yang diproduksi oleh Maiden Pharmaceuticals Limited, di India. WHO sedang melakukan penyelidikan lebih lanjut dengan perusahaan dan otoritas pengatur di India."

Sirup tersebut adalah Promethazine Oral Solution, Kofexmalin Baby Cough Syrup, Makoff Baby sirup obat batuk, dan Magrip N Cold sirup. Maiden Pharmaceuticals berbasis di Sonipet, di negara bagian Haryana, India utara. Analisis laboratorium WHO terhadap sampel masing-masing dari empat produk menemukan "dietilen glikol dan etilen glikol dalam jumlah yang tidak dapat diterima sebagai kontaminan," kata laporannya.

Lebih lanjut telh dilakukan penelitian, di  Di Afrika Barat, penyakit ginjal sering terlihat, tetapi pilihan diagnostik dan terapeutiknya buruk karena terbatasnya akses ke fasilitas khusus. Untuk mengungkap etiologi dan mengembangkan pedoman klinis, kami mengumpulkan data klinis dan hasil biopsi ginjal pada 121 pasien anak dan sebagian besar dewasa muda dengan edema dan proteinuria di Gambia. 

Pemeriksaan termasuk pemeriksaan klinis, analisis urin dan serum, dan temuan biopsi ginjal. Kasus-kasus tertentu diobati dengan steroid.

Usia rata-rata adalah 14,9 tahun (kisaran 1,8-52,0) saat presentasi. Histologi dasar yang paling sering adalah glomerulonefritis pasca infeksi (PIGN) pada 38%, glomerulosklerosis fokal-segmental (FSGS) pada 30%, sindrom nefrotik perubahan minimal (MCNS) pada 15%, dan glomerulonefritis membran (MGN) pada 10% kasus. . 

Pasien dengan PIGN secara signifikan lebih muda dan memiliki lebih sedikit proteinuria dan kadar albumin serum yang lebih tinggi daripada tiga pasien lainnya. Skabies yang terinfeksi terlihat lebih sering pada kasus dengan PIGN. Parameter klinis tidak dapat membedakan pasien dengan FSGS, MCNS, dan MGN. 

Respon steroid lebih cepat pada pasien dengan MCNS (remisi pada 10/10 kasus) dibandingkan dengan FSGS (4/19) dan MGN (0/4). Singkatnya, korelasi histopatologi klinis memungkinkan pendekatan terapi yang lebih baik dan dapat menjadi dasar untuk studi intervensi yang sangat dibutuhkan dalam kasus resisten steroid.

Juga telah ditemukan bahwa  berbagai penyakit ginjal dalam rangkaian 121 pasien dari Gambia yang dibiopsi karena edema dan proteinuria. Pada lebih dari 90% kasus, salah satu dari empat penyakit paling umum dapat dideteksi: PIGN, FSGS, MCNS, dan MGN. Diagnosis lain seperti MPGN, Lupus-Nephritis, atau Alport-Syndrome hanya terlihat sesekali.

Pasien dengan PIGN terutama muncul pada masa kanak-kanak, biasanya dengan sindrom nefritik akut yang didefinisikan sebagai proteinuria sedang, hipertensi dan/atau hematuria atau gangguan ginjal. Telah dikemukakan bahwa alasan utama PIGN di negara berkembang adalah infeksi kulit streptokokus , dan ini secara teratur dikaitkan dengan skabies. 

Pada pasien kami dari Gambia, skabies dan peningkatan titer ASOT atau anti-DNAse lebih sering terlihat pada pasien dengan PIGN, yang secara kuat menunjukkan peran infeksi kulit streptokokus. Komplemen C3c menurun hanya pada subkelompok pasien dengan PIGN, tetapi dapat berspekulasi bahwa konsumsi C3 akan lebih umum jika sampel darah telah diambil lebih awal dalam perjalanan penyakit.

Diperkirakan bahwa PIGN subklinis dalam banyak kasus, dan oleh karena itu prevalensi sebenarnya dari nefritis akut cenderung jauh lebih tinggi.  Meskipun dianggap sebagai kondisi yang terutama jinak, data terbaru menunjukkan kontribusi yang signifikan terhadap penyakit ginjal di kemudian hari . 

Dengan mengingat gejala sisa ini, skabies "mungkin memiliki dampak di luar masalah kulit yang mengganggu  dan oleh karena itu, dapat membenarkan upaya pemberantasan. Studi lapangan lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan ukuran sebenarnya dari skabies, skabies superinfeksi, dan sindrom nefritik akut di Afrika Barat.

Di Gambia, pasien dengan sindrom nefrotik hadir terutama sebagai remaja atau dewasa muda, dan FSGS, MCNS, dan MGN tidak dapat dibedakan dengan cara klinis, atau laboratorium. Mirip dengan negara-negara Afrika lainnya , FSGS adalah penyakit nefrotik yang paling umum di Gambia.

Alasan untuk ini masih belum jelas karena infeksi seperti hepatitis atau HIV hanya terjadi pada subkelompok kecil pasien. Pengaruh genetik telah didalilkan sebagai FSGS terlihat lebih sering di Afrika Amerika,  dan populasi Afrika Afrika Selatan. 

Dalam populasi Kaukasia, banyak gen telah diidentifikasi dalam dua dekade terakhir, pengkodean untuk struktur podosit seperti NPHS1, NPHS2, dan WT1, menjadi yang paling sering . Namun, gen ini tampaknya kurang penting pada pasien Afrika-Amerika  Studi terbaru menunjukkan korelasi positif antara polimorfisme MYH9 dan APOL1 dan penyakit ginjal. 

Hubungan ini tidak sepenuhnya dipahami tetapi mungkin telah berkembang sebagai varian genetik pelindung terhadap infeksi trypanosome. Faktor permeabilitas sirkulasi baru-baru ini dikaitkan dengan FSGS idiopatik . Namun, peran mereka belum dipelajari di Afrika sejauh ini.

 Anak-anak Eropa, membedakan antara bentuk FSGS herediter dan idiopatik adalah penting karena hal ini memprediksi respons terhadap pengobatan imunosupresif. Pada pasien Gambia kami dengan FSGS, empat dari 19 kasus (21%) menanggapi prednison selama 4 minggu, menunjukkan bahwa setidaknya subkelompok pasien ini memiliki penyakit yang responsif. 

Tiga pasien lainnya menunjukkan remisi spontan, sebuah fenomena yang jarang terlihat pada FSGS dan tidak sepenuhnya dipahami . Untuk kasus-kasus yang resisten terhadap steroid, penelitian lebih lanjut di Afrika Barat sangat diperlukan untuk menjelaskan peran pilihan pengobatan lain seperti siklosporin  dan terapi konservatif yang memperlambat perkembangan, misalnya, dengan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI).

MCNS terlihat pada sejumlah besar pasien kami. Umumnya, MCNS dianggap sebagai penyakit anak usia dini di belahan bumi utara dan jarang terjadi pada pasien Afrika. Sebaliknya, di Gambia, MCNS cukup sering diamati pada orang dewasa muda dengan usia rata-rata 20,1 tahun. 

Diduga bahwa bahwa pasien ini mewakili subkelompok tertentu yang perlu mendapat perhatian lebih lanjut. Penjelasan alternatif bahwa anak-anak yang lebih muda tidak datang ke fasilitas kesehatan yang disediakan tampaknya tidak mungkin karena anak-anak dengan PIGN dan edema lebih jarang hadir secara teratur.

Perlu dicatat bahwa semua kasus dengan MCNS menunjukkan eGFR normal, dan mereka yang diobati dengan prednison merespons dengan cepat untuk kursus 4 minggu. Namun, risiko kekambuhan tidak diketahui, perlu ditentukan dan strategi untuk pengobatan jangka panjang dikembangkan.

MGN terlihat pada usia yang sama dengan pasien dengan FSGS atau MCNS. MGN sering dikaitkan dengan infeksi kronis seperti hepatitis dan keganasan; namun, sebagian besar kasus adalah "idiopatik". Telah diketahui bahwa MGN memiliki potensi untuk resolusi spontan, tetapi juga dapat berkembang menjadi gagal ginjal stadium akhir, membuat keputusan pengobatan menjadi sulit. 

Perlu dicatat bahwa program vaksinasi terhadap hepatitis B dapat mempengaruhi prevalensi MGN terkait hepatitis-B.

Baru-baru ini, autoantibodi terhadap reseptor Phospholipase A2 telah digambarkan memainkan peran utama . Sekali lagi, pengalaman dengan tindak lanjut jangka panjang pada pasien ini diperlukan untuk memperjelas prognosis dan pilihan pengobatan di Gambia.

Pada askhirnya diketahui bahwa penyakit ginjal proteinurik merupakan masalah medis yang sering terjadi di Gambia Afrika Barat. Untuk pertama kalinya kami dapat menjelaskan etiologi yang mendasarinya. Sindrom nefritik akut dengan proteinuria sedang terutama merupakan penyakit masa kanak-kanak dan histopatologi ditandai sebagai PIGN.

Dispekulasikan bahwa skabies superinfeksi memicu sebagian besar kasus. Pasien-pasien ini membutuhkan perawatan suportif hanya karena sebagian besar episode akan sembuh. Namun, gejala sisa jangka panjang tidak jelas dan menjadi perhatian. Sindrom nefrotik dengan hipoalbuminemia terutama disebabkan oleh FSGS. 

Namun, sejumlah besar pasien memiliki MCNS. Oleh karena itu, uji coba steroid tampaknya dibenarkan setelah menyingkirkan infeksi virus HIV atau hepatitis B. Studi lebih lanjut harus menjelaskan peran gen kandidat seperti APOL1 dan fokus pada pilihan pengobatan dalam kasus resisten steroid. Sebagai langkah pertama untuk meningkatkan perawatan,

SENYAWA ETILEN GLIKOL  DAN DIETILEN GLIKOL

Etilen glikol (nama IUPAC: ethane-1,2-diol) adalah senyawa organik (a vicinal diol) dengan rumus (CH2OH)2. Ini terutama digunakan untuk dua tujuan, sebagai bahan baku dalam pembuatan serat poliester dan untuk formulasi antibeku. Ini adalah cairan kental yang tidak berbau, tidak berwarna, mudah terbakar. Etilen glikol memiliki rasa manis, tetapi beracun dalam konsentrasi tinggi.

Etilen glikol digunakan sebagai gugus pelindung untuk gugus karbonil dalam sintesis organik. Memperlakukan keton atau aldehida dengan etilen glikol dengan adanya katalis asam (misalnya, asam p-toluenasulfonat; BF3*Et2O) menghasilkan 1,3-dioksolana yang sesuai, yang tahan terhadap basa dan nukleofil lainnya. 

Gugus pelindung 1,3-dioksolana selanjutnya dapat dihilangkan dengan hidrolisis asam lebih lanjut. Dalam contoh ini, isoforon dilindungi menggunakan etilen glikol dengan asam p-toluenasulfonat dalam hasil sedang. Air dihilangkan dengan distilasi azeotropik untuk menggeser kesetimbangan ke kanan.

Etilen glikol memiliki toksisitas mamalia yang relatif tinggi ketika tertelan, kira-kira setara dengan metanol, dengan LDLo oral = 786 mg/kg untuk manusia. Bahaya utama adalah karena rasanya yang manis, yang dapat menarik perhatian anak-anak dan hewan. 

Setelah konsumsi, etilen glikol dioksidasi menjadi asam glikolat, yang, pada gilirannya, dioksidasi menjadi asam oksalat, yang beracun. Ini dan produk sampingannya yang beracun pertama-tama mempengaruhi sistem saraf pusat, kemudian jantung, dan akhirnya ginjal. Menelan dalam jumlah yang cukup berakibat fatal jika tidak diobati. Beberapa kematian tercatat setiap tahun di AS saja.

Produk antibeku untuk penggunaan otomotif yang mengandung propilen glikol sebagai pengganti etilen glikol tersedia. Mereka umumnya dianggap lebih aman untuk digunakan, karena propilen glikol tidak begitu enak dan diubah dalam tubuh menjadi asam laktat, produk normal metabolisme dan olahraga.

Australia, Inggris, dan tujuh belas negara bagian AS (per 2012) memerlukan penambahan perasa pahit (denatonium benzoat) untuk antibeku. Pada bulan Desember 2012, produsen antibeku AS setuju secara sukarela untuk menambahkan rasa pahit ke semua antibeku yang dijual di pasar konsumen AS.

Beberapa ratus anak meninggal karena gagal ginjal akut di Indonesia dan Gambia karena sirup parasetamol yang dibuat oleh Maiden Pharmaceuticals yang berbasis di New Delhi mengandung etilen glikol dan dietilen glikol, bahan yang telah dikaitkan dengan kematian anak akibat cedera ginjal akut di Gambia.

Efek lingkungan

Etilen glikol adalah bahan kimia dengan volume produksi tinggi; itu rusak di udara dalam waktu sekitar 10 hari dan di air atau tanah dalam beberapa minggu. Ini memasuki lingkungan melalui penyebaran produk yang mengandung etilena glikol, terutama di bandara, di mana ia digunakan dalam agen de-icing untuk landasan pacu dan pesawat terbang. 

Sementara dosis rendah etilena glikol yang berkepanjangan tidak menunjukkan toksisitas, pada dosis yang hampir mematikan (1000 mg/kg per hari) etilena glikol bertindak sebagai teratogen. "Berdasarkan database yang agak luas, itu menginduksi variasi kerangka dan malformasi pada tikus dan tikus dengan semua rute paparan." Molekul ini telah diamati di luar angkasa.

Senyawa   Dietilen glikol (DEG)

Dietilen glikol (DEG) adalah senyawa organik dengan rumus (HOCH2CH2)2O. Ini adalah cairan tidak berwarna, praktis tidak berbau, dan higroskopis dengan rasa manis. Ini adalah dimer empat karbon dari etilen glikol. 

Hal ini larut dalam air, alkohol, eter, aseton, dan etilen glikol. DEG adalah pelarut yang banyak digunakan. Ini bisa menjadi kontaminan dalam produk konsumen; ini telah mengakibatkan banyak epidemi keracunan sejak awal abad ke-20.

DEG diproduksi oleh hidrolisis parsial etilen oksida. Tergantung pada kondisinya, berbagai jumlah DEG dan glikol terkait diproduksi. Produk yang dihasilkan adalah dua molekul etilen glikol yang dihubungkan oleh ikatan eter.

"Dietilena glikol diturunkan sebagai produk bersama dengan etilen glikol (MEG) dan trietilen glikol. Industri umumnya beroperasi untuk memaksimalkan produksi MEG. Etilen glikol sejauh ini merupakan volume terbesar produk glikol dalam berbagai aplikasi. Ketersediaan DEG akan bergantung pada permintaan turunan dari produk utama, etilen glikol, bukan pada persyaratan pasar DEG."

Dietilen glikol digunakan dalam pembuatan resin poliester jenuh dan tak jenuh, poliuretan, dan pemlastis. DEG digunakan sebagai bahan penyusun dalam sintesis organik, mis. morfolin dan 1,4-dioksan. 

Ini adalah pelarut untuk nitroselulosa, resin, pewarna, minyak, dan senyawa organik lainnya. Ini adalah humektan untuk tembakau, gabus, tinta cetak, dan lem. Ini juga merupakan komponen dalam minyak rem, pelumas, wallpaper stripper, solusi kabut dan kabut buatan, dan bahan bakar pemanas/memasak. 

Dalam produk perawatan pribadi (misalnya krim kulit dan losion, deodoran), DEG sering diganti dengan dietilen glikol eter pilihan. Larutan encer dietilen glikol juga dapat digunakan sebagai krioprotektan; namun, etilen glikol jauh lebih umum digunakan. Kebanyakan antibeku etilena glikol mengandung beberapa persen dietilen glikol, hadir sebagai produk sampingan dari produksi etilena glikol.

Meskipun penemuan toksisitas DEG pada tahun 1937 dan keterlibatannya dalam keracunan massal di seluruh dunia, informasi yang tersedia mengenai toksisitas manusia terbatas. Beberapa penulis menyarankan dosis toksik minimum diperkirakan 0,14 mg/kg berat badan dan dosis mematikan antara 1,0 dan 1,63 g/kg berat badan,  sementara beberapa menyarankan LD50 pada orang dewasa adalah ~ 1 mL/kg , dan yang lainnya menyarankan ini adalah LD30.

Karena efek buruknya pada manusia, dietilen glikol tidak diperbolehkan untuk digunakan dalam makanan dan obat-obatan (di banyak negara). Kode Peraturan Federal AS mengizinkan tidak lebih dari 0,2% dietilen glikol dalam polietilen glikol bila yang terakhir digunakan sebagai bahan tambahan makanan.

Pemerintah Australia tidak mengizinkan DEG sebagai bahan tambahan makanan karena toksisitasnya; itu hanya diperbolehkan kurang dari 0,25% b/b DEG sebagai pengotor polietilen glikol (PEG) bahkan dalam pasta gigi.

Dietilen glikol memiliki toksisitas akut "sedang hingga rendah pada hewan percobaan. LD50 untuk mamalia kecil telah diuji antara 2 dan 25 g/kg, kurang beracun dibandingkan etilena glikol relatifnya, tetapi masih mampu menyebabkan toksisitas pada manusia (hanya dalam konsentrasi tinggi). Tampaknya dietilen glikol mungkin lebih berbahaya bagi manusia  daripada yang tersirat oleh data toksisitas oral pada hewan laboratorium

Meskipun penemuan toksisitas DEG pada tahun 1937 dan keterlibatannya dalam keracunan massal di seluruh dunia, informasi yang tersedia mengenai toksisitas manusia terbatas. Beberapa penulis menyarankan dosis toksik minimum diperkirakan 0,14 mg/kg berat badan dan dosis mematikan antara 1,0 dan 1,63 g/kg berat badan, sementara beberapa menyarankan LD50 pada orang dewasa adalah ~ 1 mL/kg , dan yang lainnya menyarankan ini adalah LD30. 

Karena efek buruknya pada manusia, dietilen glikol tidak diperbolehkan untuk digunakan dalam makanan dan obat-obatan (di banyak negara). Kode Peraturan Federal AS mengizinkan tidak lebih dari 0,2% dietilen glikol dalam polietilen glikol bila yang terakhir digunakan sebagai bahan tambahan makanan. 

Pemerintah Australia tidak mengizinkan DEG sebagai bahan tambahan makanan karena toksisitasnya; itu hanya diperbolehkan kurang dari 0,25% b/b DEG sebagai pengotor polietilen glikol (PEG) bahkan dalam pasta gigi.

METABOLISME DAN ELIMINASI

Pada awalnya, para ilmuwan berpikir bahwa DEG dimetabolisme menjadi etilen glikol, yang beracun karena produksi metabolik asam glikolat, asam glioksilat, dan akhirnya asam oksalat. Penyebab utama keracunan etilen glikol adalah akumulasi asam glikolat dalam tubuh, tetapi akumulasi kristal kalsium oksalat di ginjal juga dapat menyebabkan gagal ginjal akut. 

Dalam kasus DEG, pengamatan menunjukkan tidak ada endapan kristal kalsium oksalat di ginjal, yang menyiratkan bahwa etilen glikol tidak berada pada jalur metabolisme DEG. 

Model tikus menyarankan DEG dimetabolisme di hati oleh enzim NAD-dependent alcohol dehydrogenase (ADH) menjadi ion hidrogen, NADH dan 2-hydroxyethoxyacetaldehyde (C4H8O3).

Tak lama setelah itu, 2hidroksietoksiasetaldehida (C4H8O3) dimetabolisme oleh enzim aldehid dehidrogenase (ALDH) menjadi asam lemah asam 2-hidroksietoksiasetat (HEAA) dengan rumus kimia C4H8O4. Kemudian, HEAA meninggalkan hati melalui aliran darah, sebagian disaring di ginjal untuk dieliminasi.

Refferensi

• Thiagarajan, K. (2022). WHO investigates cough syrups after deaths of 66 children in Gambia.
• Vester, U., Fombah, A., Hlscher, M., Garba, D., Tapgun, M., N'Jai, P. C., ... & Corrah, T. (2022). Etiology of Kidney Diseases With Proteinuria in the Gambia/West Africa. Frontiers in Pediatrics, 10.
• International Union of Pure and Applied Chemistry (2014). Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013. The Royal Society of Chemistry. p. 690. doi:10.1039/9781849733069. ISBN 978-0-85404-182-4