Analisis Fungsi Protein Transpoter dalam Mempertahankan Homeostasis Kalsium Seluler

 1.   PENDAHULUAN

 

a. Latar Belakang

     Homeostasis adalah kemampuan tubuh untuk beradaptasi dan menjaga keseimbangan kondisi cairan di dalam tubuh terhadap lingkungan sekitar. Pada kalsium, homeostasis sebagian besar diatur melalui sistem hormon terintegrasi yang mengendalikan transportasi kalsium di dalam usus (penyerapan usus), ginjal (reabsorpsi ginjal), dan tulang. Kalsium berperan penting dalam berbagai proses biologi sehingga homeostasis kalsium harus selalu dijaga. Gangguan homeostasis kalsium dapat mengakibatkan gangguan dalam metabolisme tulang, fungsi neuromuscular, koagulasi darah, proliferasi sel dan transduksi signal. Transpor kalsium aktif terjadi terutama di duodenum dan proximal jejunum, sementara transpor pasif terjadi pada seluruh usus halus.

     Homeostasis kalsium sebagian besar diatur melalui sistem hormon terintegrasi yang mengendalikan transportasi kalsium di dalam usus, ginjal, dan tulang. Melibatkan dua system hormon utama dan reseptornya --- PTH dan reseptor PTH (PTHR) (19) dan 1,25 (OH) 2D serta reseptor vitamin D (VDR). Homeostasis kalsium serum secara simultan mempertahankan kadar kalsium terionisasi ekstraseluler dalam rentang fisiologis sambil memungkinkan aliran kalsium ke dan dari simpanan esensial. Penurunan kalsium serum menginaktivasi Calcium Reseptor (CaR) di kelenjar paratiroid untuk meningkatkan kadar PTH, yang mengaktifkan PTHR dalam ginjal untuk meningkatkan reabsorpsi kalsium tubular, dan pada tulang untuk meningkatkan resorpsi tulang. Peningkatan PTH juga merangsang ginjal untuk meningkatkan sekresi 1,25 (OH) 2D, yang mengaktifkan VDR dalam usus untuk meningkatkan penyerapan kalsium, di kelenjar paratiroid untuk mengurangi sekresi PTH, dan pada tulang untuk meningkatkan resorpsi. Penurunan kalsium serum juga menonaktifkan CaR di ginjal untuk meningkatkan reabsorpsi kalsium dan merangsang efek PTH. Respons hormonal yang terpadu ini mengembalikan kadar kalsium serum dan menutup loop umpan balik negatif. Bersama-sama, mekanisme umpan balik negatif ini membantu mempertahankan kadar kalsium serum total pada orang sehat dalam kisaran fisiologis yang relatif sempit, yaitu 10% (Nadiyah dkk, 2020).

     Berfokus pada fungsi protein transporter yaitu dengan melayani sebagai transporter intra seluler atau sebagai enzim yang mengkatalisis reaksi kimia. Kerusakan pada protein seluler oleh stres (misalnya, tempeature tinggi) dapat menyebabkan gangguan pada homeostatis. Untuk memerangi jenis gangguan ini di homeostatis, sel-sel merespon dengan cepat memproduksi protein pelindung yang disebut protein stres. Setelah sintesis, Protein stres ini bekerja untuk melindungi sel dengan memperbaiki dan memulihkan homeostatis. memberikan gambaran tentang bagaimana sistem kontrol ini mengatur protein homeostatis dalam sel. Proses dimulai dengan stressor yang mengakibatkan kerusakan protein. Stres yang terkait dengan olahraga yang diketahui menyebabkan kerusakan protein seluler meliputi suhu tinggi, berkurangnya oksigen seluler, pH rendah, dan produksi radikal bebas. Kerusakan protein menjadi sinyal bagi sel untuk menghasilkan protein stres. Setelah synthesis, protein stres ini bekerja untuk memperbaiki protein yang rusak dan mengembalikan homeostatis (Chandra Prima Sakti, 2013).

b. Rumusan Masalah

1. Bagaimana mekanisme regulasi homeostasis kalsium dalam tubuh manusia terutama yang melibatkan sistem hormon terintegrasi, seperti PTH, PTHR, 1,25 (OH) 2D, dan VDR?
2. Apa saja gangguan homeostasis kalsium terhadap metabolisme tulang dan bagaimana dampaknya terhadap fungsi neuromuscular, koagulasi darah, proliferasi sel, dan transduksi sinyal dalam tubuh manusia?
3. Bagaimana protein transporter dalam sel terlibat dalam menjaga homeostasis kalsium dan apa peran mereka dalam merespons stres yang dapat merusak homeostasis?
4. Bagaimana protein stres dihasilkan oleh sel sebagai respons terhadap stres yang menyebabkan kerusakan protein, dan bagaimana mereka berkontribusi dalam memperbaiki protein yang rusak dan memulihkan homeostasis sel?

2.   PEMBAHASAN

     Transporter adalah protein transmembran yang penting dalam proses masuk dan keluarnya ion atau molekul sel diseluruh protein membrane dan memainkan peran penting dalam menggali sistem kekebalan tubuh dan transduser energy. Dalam menganalisis protein transport terutama deskripsi kelas dan familinya dalam memainkan peran penting dalam sistem kontrol sel, mengangkut air, sinyal kimia dan listrik.

     Protein membrane adalah protein yang ditemukan dalam membrane biologis, protein ini dapat didefinisikan sebagai protein yang terkait dengan sel membrane. Protein membrane mencangkup berbagai fungsi dalam organisme dan merupakan objek target lebih dari 50 % dalam pembuatan obat di era modern, serta diperkirakan bahwa 20-30% semua gen dalam genom dikodekan berdasarkan protein membrane. Salah satu kelas utama protein membrane adalah transporter atau protein transport. Protein transport membrane cenderung membentuk sistem pompa dan rentang saluran yang rumit, dan membentang di sekitar sel membran. klasifikasi transporter untuk protein transport dikenal sebagai channels/pores, electrochemical transporters, active transporters, group trans locators, electron carriers, factor involved in transport, dan incompletely characterized transport system channels/pores. Klasifikasi transporter berdasarkan kelas dan family yang berbeda merupakan isu penting untuk menentukan struktur dan fungsi genomic

     Pengangkutan kalsium melibatkan beberapa jenis protein transporter dan mekanisme kerjanya di dalam masing masing sel

Transporter Membran Plasma:

     Kanal Kalsium Voltage-Gated (VGCC): Kanal VGCC adalah protein membran plasma yang terbuka secara terkontrol oleh perubahan potensial membran. Mereka memungkinkan aliran kalsium dari luar sel ke dalam sel, berperan penting dalam sinyal seluler dan pelepasan neurotransmiter. Mereka memiliki berbagai domain, termasuk domain sensor tegangan dan domain pengaturan pintu, yang memungkinkan mereka merespons perubahan potensial membran.

     Pompa Kalsium ATPase (PMCA): PMCA adalah transporter yang menggunakan energi dari ATP untuk mengeluarkan ion kalsium dari dalam sel, membantu menjaga konsentrasi kalsium rendah dalam sitoplasma. Struktur dasarnya mirip dengan pompa ion ATPase lainnya.

     Na+/Ca2+ Exchanger (NCX): NCX adalah transporter yang menggunakan gradien ion sodium (Na+) untuk mengeluarkan kalsium dari sel. Ini adalah contoh penting dari antiporter yang mempertahankan homeostasis kalsium. NCX memiliki dua domain transmembran yang berfungsi sebagai penukar ion. Mereka mengandalkan perbedaan konsentrasi ion natrium (Na+) dan kalsium (Ca2+) untuk mengatur pergerakan kalsium.

Transporter Organel:

     ATPase Vakuola (V-ATPase): V-ATPase adalah transporter yang terdapat dalam membran vakuola. Selama kontraksi otot dan sejumlah proses seluler lainnya, V-ATPase memompa kalsium ke dalam vakuola, mengatur konsentrasi kalsium dalam sitoplasma.

     Kanal Kalsium Mitokondria: Mitokondria memiliki kanal kalsium yang memungkinkan aliran kalsium ke dalamnya. Ini berperan dalam regulasi metabolisme mitokondria, tetapi juga dapat berkontribusi pada respons seluler terhadap stres oksidatif.

     Sarco(Endo)plasmic Reticulum Calcium ATPase (SERCA): SERCA adalah transporter yang terdapat di membran retikulum sarkoplasma (jika dalam sel otot) atau retikulum endoplasma (dalam sel non-otot). Ini memompa kalsium dari sitosol ke dalam retikulum, menggunakan energi dari hidrolisis ATP. Ini melibatkan pengikatan kalsium dan fosforilasi oleh ATP.

     Na+/Ca2+ Exchanger (NCX) di Retikulum Endoplasma: Selain di membran plasma, NCX juga ditemukan di membran retikulum endoplasma. Ini membantu mengatur kalsium dalam retikulum, mempengaruhi pelepasan kalsium saat diperlukan. NCX adalah antiporter yang mengandalkan gradien ion Na+ untuk mengeluarkan kalsium. Saat Na+ masuk, kalsium dikeluarkan. Mekanisme ini melibatkan perubahan konformasi transporter.

     Protein transporter juga membantu menjaga keseimbangan kalsium dalam sel dengan mengatur aliran kalsium masuk dan keluar sel, mengatur distribusi kalsium di dalam organel. Berikut adalah cara protein transporter berperan dalam menjaga keseimbangan kalsium:

Transporter Membran Plasma:

     Kanal Kalsium Voltage-Gated (VGCC): Kanal VGCC membuka atau menutup berdasarkan perubahan potensial membran. Mereka mengizinkan aliran kalsium ke dalam sel ketika ada sinyal depolarisasi dan menutup ketika potensial membran kembali normal. Dengan demikian, mereka membantu mengendalikan aliran kalsium ekstraseluler ke dalam sel

     Pompa Kalsium ATPase (PMCA): PMCA memompa kalsium keluar dari sel menggunakan energi dari ATP. Dengan demikian, mereka mengurangi konsentrasi kalsium dalam sitoplasma.

     Na+/Ca2+ Exchanger (NCX): NCX menggunakan gradien ion sodium (Na+) untuk memindahkan kalsium keluar dari sel. Ini adalah contoh antiporter yang membantu menjaga keseimbangan kalsium dalam sel

Transporter Organel

     Pompa Kalsium Mitokondria: Mitokondria memiliki pompa kalsium yang mengatur aliran kalsium ke dalam mitokondria. Ini berperan dalam regulasi metabolisme mitokondria dan dapat membantu dalam menyerap kalsium berlebih dari sitoplasma saat ada perubahan konsentrasi.

     Sarco(Endo)plasmic Reticulum Calcium ATPase (SERCA): SERCA memompa kalsium dari sitoplasma ke dalam retikulum endoplasma dan retikulum sarkoplasma. Ini adalah mekanisme penting untuk menyimpan kalsium dalam organel penyimpanan, mengendalikan pelepasan kalsium saat diperlukan.

     Dengan demikian, protein transporter bekerja sama untuk mengatur aliran kalsium dalam dan keluar sel serta dalam organel. Ini penting untuk menjaga keseimbangan kalsium yang sangat penting dalam berbagai proses seluler, termasuk kontraksi otot, sinyal seluler, dan fungsi organel. Regulasi yang tepat dari protein transporter ini memungkinkan sel untuk merespons dengan benar terhadap stimulus dan menjaga homeostasis kalsium yang sesuai.

             Beberapa contoh mekanisme transpor kalsium yang spesifik untuk jenis sel tertentu dan peran mereka dalam homeostasis:

Sel Otot dan Saraf:

     Transporter Calcium ATPase (SERCA): SERCA adalah protein transpor kalsium yang ditemukan di dalam retikulum sarkoplasma sel otot dan retikulum endoplasma sel saraf. SERCA bertanggung jawab untuk memompa kalsium dari sitoplasma ke dalam retikulum sarkoplasma dan endoplasma, yang membantu menjaga tingkat kalsium rendah di dalam sel otot dan saraf. Ini penting untuk mengatur kontraksi otot dan transmisi sinyal saraf.

Sel Paratiroid:

     Calcium-Sensing Receptor (CaSR): Sel paratiroid memiliki reseptor khusus yang disebut Calcium-Sensing Receptor. CaSR mengukur konsentrasi kalsium dalam darah dan merespons dengan mengatur pelepasan hormon paratiroid (parathyroid hormone/PTH). PTH meningkatkan penyerapan kalsium dari tulang dan penurunan ekskresi kalsium dari ginjal, sehingga meningkatkan konsentrasi kalsium dalam darah.

Sel Epitel Ginjal:

     Transporter Kalsium Di Dalam Sel: Di dalam sel epitel tubulus ginjal, terdapat transporter kalsium yang berperan dalam reabsorpsi kalsium dari urin yang dihasilkan oleh ginjal. Ini membantu menjaga keseimbangan kalsium dalam tubuh dengan mengatur berapa banyak kalsium yang disaring dan diabsorbsi kembali ke dalam peredaran darah.

Sel Usus:

     Transporter Kalsium Aktif di Usus: Sel epitel usus juga memiliki transporter kalsium aktif yang membantu dalam penyerapan kalsium dari makanan yang kita konsumsi. Kalsium ini kemudian disalurkan ke dalam peredaran darah untuk menjaga keseimbangan kalsium dalam tubuh.

Sel Otot Jantung:

     Transporter Kalsium di Membran Sarcoplasmic Reticulum (SR): Di sel otot jantung, terdapat transporter kalsium khusus yang berperan dalam mengatur kontraksi jantung. Kalsium dilepaskan dari retikulum sarkoplasma (SR) untuk memulai kontraksi otot jantung dan kemudian diambil kembali ke dalam SR setelah kontraksi selesai.

Beberapa gangguan umum homeostasis kalsium yang terkait dengan bagaimana transporter kalsium dapat terlibat dalam gangguan tersebut:

• Hipokalsemia: Kondisi rendahnya kadar kalsium dalam darah dapat menyebabkan Hipokalemia yang disebabkan oleh defisiensi hormon paratiroid (hiperparatiroidisme), penyerapan kalsium yang buruk di usus, atau masalah ginjal yang menyebabkan reabsorbsi kalsium terhambat. Transporter pada kalsium di dalam sel usus dan ginjal berperan dalam penyerapan kalsium dari makanan dan reabsorpsi kalsium dari urin. Gangguan pada transporter ini dapat menyebabkan hipokalsemia.
• Hiperkalsemia: Kondisi tingginya kadar kalsium dalam darah dapat menyebabkan Hiperkalsemia yang disebabkan oleh hiperparatiroidisme (peningkatan hormon paratiroid). Hiperparatiroidisme berasal dari tumor yang memproduksi hormon paratiroid, atau gangguan ginjal yang tidak dapat mengeluarkan kalsium dengan baik. Di dalam sel paratiroid dan sel ginjal terdapat transporter kalsium yang berperan dalam mengatur keseimbangan kalsium. Gangguan pada transporter ini dapat berkontribusi pada hiperkalsemia.
• Osteoporosis: Penyakit Osteoporosis menyebabkan kondisi tulang menjadi rapuh dan rentan patah. Hal tersebut dapat terjadi dikarenakan penurunan massa tulang dan kerapuhan tulang akibat berkurangnya kadar kalsium. Transporter kalsium di dalam sel osteoblas (sel pembentuk tulang) dan sel osteoklas (sel penghancur tulang) berperan dalam mempengaruhi penyerapan dan pelepasan kalsium ke dalam tulang. Hal ini mengakibatkan keseimbangan kalsium dalam tulang menjadi terpengaruhi.
• Penyakit Ginjal Batu Kalsium: Batu kalsium yang terbentuk di dalam ginjal menyebabkan timbulnya penyakit ginjal batu kalsium. Hal ini dapat terjadi karena adanya peningkatan konsentrasi kalsium dalam urin. Di dalam sel ginjal transporter kalsium berperan dalam mengatur ekskresi kalsium ke dalam urin.

3.   KESIMPULAN

     Pada kalsium, homeostasis sebagian besar diatur melalui sistem hormon terintegrasi yang mengendalikan transportasi kalsium di dalam usus (penyerapan usus), ginjal (reabsorpsi ginjal), dan tulang. Penurunan kalsium serum menginaktivasi Calcium Reseptor (CaR) di kelenjar paratiroid untuk meningkatkan kadar PTH, yang mengaktifkan PTHR dalam ginjal untuk meningkatkan reabsorpsi kalsium tubular, dan pada tulang untuk meningkatkan resorpsi tulang. Peningkatan PTH merangsang ginjal untuk meningkatkan sekresi 1,25 (OH) 2D, yang mengaktifkan VDR dalam usus untuk meningkatkan penyerapan kalsium, di kelenjar paratiroid untuk mengurangi sekresi PTH, dan pada tulang untuk meningkatkan resorpsi.

     Hipokalsemia menyebabkan penyerapan kalsium dari makanan dan reabsorpsi kalsium dari urin terganggu. Hiperkalsemia mengakibatkan transporter kalsium yang berperan dalam mengatur keseimbangan kalsium terganggu. Osteoporosis mengakibatkan tulang menjadi rapuh dan rentan patah disebabkan penurunan massa tulang dan kerapuhan tulang akibat berkurangnya kadar kalsium. Penyakit ginjal batu kalsium disebabkan peningkatan konsentrasi kalsium dalam urin yang mengakibatkan terbentuknya batu kalsium dalam ginjal.

     Protein transporter membantu menjaga keseimbangan kalsium dalam sel dengan mengatur aliran kalsium masuk dan keluar sel serta mengatur distribusi kalsium di dalam organel. Kerusakan pada protein seluler oleh stres dapat menyebabkan gangguan pada homeostasis. Untuk melawan gangguan ini di homeostasis, sel-sel merespon dengan cepat memproduksi protein pelindung yang disebut protein stres.

     Untuk memerangi jenis gangguan ini pada homeostatis, sel-sel merespon dengan cepat memproduksi protein pelindung yang disebut protein stres. Setelah sintesis, protein stres ini bekerja untuk melindungi sel dengan memperbaiki dan memulihkan homeostatis serta memberikan gambaran tentang bagaimana sistem kontrol ini mengatur protein homeostatis dalam sel. Proses dimulai dengan stressor yang mengakibatkan kerusakan protein, kerusakan protein menjadi sinyal bagi sel untuk menghasilkan protein sel. Setelah sintesis, protein stres ini bekerja untuk mempernaiki protein yang rusak dan mengembalikan homeostatis.

DAFTAR PUSTAKA

Arther Sandag, G., & Kaunang, F. (2019). Klasifikasi Fungsi Family Protein Transport Menggunakan Radial Basis Neural Network. Cogito Smart Journal, 205-209.

Nadiyah. (2020). Metabolisme Zat Gizi Mikro. Universitas Esa Unggul, 2-5.

Sakti, C. P. (2018). Control of the Internal Environment. Jurnal Manajemen Sains, 61-63.

Veldurthy, V., Wei, R., Oz, L., Dhawan, P., Heui Jeon, Y., & Christakos, S. (2016). Vitamin D, Calcium Homeostasis and Aging. Bone Research.