Selanjutnya pada tanggal 12 Desember 1945 tepatnya pukul 04.30 dini hari serangan mulai diluncurkan, perang pun terjadi di Ambarawa.
Dalam pertempuran yang sengit ini, Soedirman menarik taktik yang dinamakan "Supit Urang" sehingga musuh benar-benar terkurung. Setelah berperang 4 hari 4 malam, akhirnya  musuh mulai mundur ke Semarang. Perang tersebut akhirnya selesai pada tanggal 15 Desember 1945 dengan kemenangan di tangan rakyat Indonesia.
Kemenangan ini telah membuktikan bahwa Soedirman mempunyai kemampuan untuk menjadi panglima perang yang tangguh. Kejadian ini telah diabadikan dalam bentuk monumen Palagan Ambarawa yang diperingati setiap tahunnya oleh TNI AD sebagai Hari Infanteri atau Juana Kartika
Kegigihan Soedirman membuat ia menjadi panglima besar oleh para divisi dan Komandan Resimen. Setelah dipilih akhirnya pangkat Soedirman adalah menjadi Jenderal.
TNI memperkirakan bahwa Belanda bisa saja sewaktu-waktu menyerang RI, namun tidak lama kemudian perkiraan tersebut terjadi. Belanda kembali melancarkan agresi militer nya yang kedua. Pada tanggal 19 Desember 1948 pasukan Belanda mulai menyerang dari ibukota dan bergerak ke seluruh wilayah Indonesia. Sebelum jatuhnya Yogyakarta pada jam-jam terakhir, Soedirman menghadap presiden.
"Pasukan TNI siap memulai rencana, termasuk mengungsikan para pimpinan nasional". Lapor Soedirman yang ketika itu ia sedang sakit, namun tetap memaksakan dengan penuh semangat.
"Kamu sebaiknya diam saja di kota, sambil menyembuhkan sakit mu". Jawab presiden Soekarno.
"Tidak pak, saya akan tetap ikut serta mengikuti perjuangan ini karena tempat saya yang terbaik adalah di tengah-tengah anak buah saya". Ucap Soedirman dengan yakin.
Menghadapi Agresi Militer II Belanda, Soedirman segera mengeluarkan perintah kilat I/PB/D/48 yang isinya angkatan perang Belanda telah menyerang kota Yogyakarta pada tanggal 19 Desember 1948 dari lapangan terbang Mugowo. Pemerintah Belanda telah membatalkan persetujuan genjatan senjata, semua angkatan perang menjalankan rencana untuk menghadapi serangan Belanda.
Di hari itu juga Jenderal Soedirman meninggalkan Yogya dan memimpin perang Gerilya yang berlangsung 7 bulan lamanya. Ia melakukan perjalanan nya dengan naik turun gunung, memasuki hutan, berpindah-pindah tempat jadi tak heran bila mereka kekurangan makanan selama berhari-hari. Ditambah dengan tentara Belanda yang melakukan pengejaran karena ingin menangkap nya.
Belanda mengira bahwa mereka telah menghancurkan negara RI karena berhasil menguasai Yogyakarta dan menawan presiden berserta wakilnya. Namun ternyata dugaan tersebut keliru.
"Kurang ajar! Kita telah menangkap Soekarno dan menduduki ibukota tersebut tapi ternyata belum runtuh juga!". Gerutu seorang tentara Belanda
"Oh.... Rupanya selama ini Soekarno telat menyerahkan mandat pemerintah kepada menteri Kemakmuran Sjafruddin Prawiranegara yang berada di Sumatera serta Soedirman dan panglima besar nya tetap utuh, mulai sekarang kita kejar saja itu soedirman". Jawab salah satu tentara Belanda.
Soedirman dengan sifat yang pantang menyerah membuat ia mengkaji semua kekalahan dan kesalahan secara mendalam. Organisasi TNI pun segera diperbaiki. Para pemikir seperti T.B. Simatupang, A.H. Nasution akhirnya menemukan strategi yang dijabarkan dalam sistem Wehrkreise. Â Yang artinya lingkungan pertahanan dan keamanan daerah. Sistem ini dipakai sejak dari pertahanan pulau sampai daerah yang masing-masing komandan diberi kebebasan seluas-luasnya untuk mengembangkan perlawanan. Wehrkreise kemudian disahkan penggunaan nya dalam surat pemerintah Siasat No.1 yang ditandatangani oleh panglima besar Soedirman pada bulan November 1948.
Setelah melakukan perjalanan yang panjang hingga keluar masuknya hutan untuk menghindari serangan Belanda sejak tanggal 1 April 1949, jenderal Soedirman menetap di Dukuh Sobo, Desa Pakis, Kecamatan Nawangan, Pacitan, Jawa Timur. Panglima besar tetap mengeluarkan perintah untuk TNI maupun rakyat saat di Gerilya.
Pada tanggal 7 Mei 1949 ditandatangani perjanjian Royen-Royen, berdasarkan perjanjian ini presiden dan wakil presiden serta pejabat RI yang ditawan Belanda di Pulau Bangka akhirnya dikembalikan ke Yogyakarta.
