Pada pertengahan 1947, Hatta pergi ke Sumatera dengan beberapa orang pejabat tinggi yang berkedudukan di Bukittinggi. Tugasnya ialah meningkatkan perjuangan di Sumatera menghadapi Belanda dan membenahi pemerintahan di sana. Beliau berada di Sumatera sekitar enam bulan. Pada Januari 1948 beliau dijemput oleh Amir Sjarifuddin dengan pesawat udara untuk kembali ke Yogyakarta. Suasana di Yogyakarta sangat panas, karena Perdana Menteri Amir Sjarifudin menandatangani Perjanjian Renvile yang tidak menguntungkan Indonesia. Demonstrasi demi demonstrasi terjadi di situ, yang anti dan yang pro dengan Amir. Beliau juga mencopot Jenderal Sudirman dan Letnan Jenderal Urip, dan mengangkat Suryadarma, kepala staf Angkatan Udara, menjadi kepala staf Angkatan Bersenjata. Begitu Kabinet Hatta terbentuk (29 Januari 1948), kedudukan Sudirman dan Urip dikembalikan oleh pemerintah.
Cobaan berat bagi Hatta terjadi pada tahun 1948. Ketika itu Front Demokrasi Rakyat yang dipimpin Amir Sjarifuddin beroposisi terhadap pemerintahannya. Hatta juga harus membenahi TNI karena masih banyak penyusupan, termasuk orang-orang Amir yang kemudian mengaku sebagai orang komunis. Beliau melakukan pembenahan dengan mengadakan rasionalisasi. Namun, semakin lama FDR makin meningkatkan perlawanannya. Dengan pemimpin Muso, tokoh pemimpin PKI yang juga mengambil oper pimpinan FDR memberontak pada 19 September 1948 dan berpusat di Madiun.
Untuk kedua kalinya Hatta dalam bulan November 1948 pergi lagi ke Sumatera, terutama untuk menggalang persatuan para pendukung Republik Indonesia. Terutama di Tapanuli Utara pecah perang saudara, masing-masing dipimpin oleh pihak militer.
- Belanda melanjutkan perundingannya pada bulan November dan Desember 1948. Namun Belanda menyerang kembali Indonesia pada 18 Desember 1948. Soekarno, Hatta dan tokoh lainnya dibuang di Bangka dan Parapat. Wilayah Indonesia semakin sempit. Namun Amerika tidak terlalu berpihak pada Belanda, bantuan Marsall akan dicabut untuk Belanda. Selanjutnya perundingan Roem-Royen (6 Mei 1949), yang menguntungkan Indonesia, sehingga Menteri Beel mengundurkan diri dan pemerintaha RI kembali ke Yogyakarta. Pada 20 Juli dan di Jakarta pada 2 Agustus mengadakan konferensi Antar – Indonesia yang menghasilkan membentuk Indonesia Serikat. Yang mengakui bahasa Indonesia sebagai bahasa resmi, Merah Putih adalah Bendera Indonesia dan lagu “Indonesia Raya” sebagai lagu kebangsaan.
Hatta juga berusaha menemui Sjafruddin Prawiranegara di Aceh yang telah membentuk Pemerintah Darurat Republik Indonesia di pedalaman Sumatera pada Juni 1949. Ia menyangka PDRI berada di Aceh, padahal PDRI bertempat di pedalaman daerah Sumatera Barat, dekat Pakayumbuh. Tiga hari setelah pemilihan Soekarno sebagai Presiden Republik Indonesia Serikat, berdirilah kabinet federal pertama dengan pimpinan Hatta. Kemudian Hatta menjadi perdana menteri sampai masa pengakuan kedaulatan pada 27 Desember 1949 yang akhirnya sistem pemerintahan lebih mengarah ke sistem presidensial.
- Wakil Presiden di Masa Merdeka Penuh, 1950-1956
Pada masa ini, Hatta sebagai orang kedua di republik ini. Awalnya menjabat sebagai perdana menteri yang kemudian menjadi Wakil Presiden. Hatta menghadapi tantangan-tantangan yang berat ketika ia menjabat sebagai Perdana Menteri RIS. Banyak federasi yang tidak disukai rakyat melakukan pemberontakan dimana-mana. Akhirnya, Hatta ditempatkan sebagai perdana menteri tanpa wakil presiden.
Pada 17 Agustus 1950, Indonesia kembali pada Negara Kesatuan Republik Indonesia. Soekarno dan Hatta kembali dikukuhkan menjadi Presiden dan Wakil Presiden Indonesia. Tetapi sejak tahun 1950 hubungan antara Soekarno dan Hatta tidak dapat lagi disebut sebagai Dwitunggal karena tampaknya hubungan mereka kurang harmonis. Terutama karena menurut Hatta, Soekarno tidak dapat bertindak sebagai presiden konstitusional. Semakin lama Soekarno semakin ingin ikut menentukan jalan pemerintahan, yang sebenarnya merupakan wewenang perdana menteri dan kabinetnya.
Mulai tahun ini Hatta banyak melakukan gerakan pembangunan di desa-desa. Beliau juga sangat berhati-hati menghadapi masalah tentara. Beliau banyak mengingatkan kabinet untuk tidak mempengaruhi secara politis angkatan bersenjata.
Pada tahun 1950-an, terbentuknya Gabungan Koperasi Batik Indonesia (GKBI) memang didasari oleh perhatian Hatta terhadap koperasi. GKBI ini dapat berkembang pesat. Oleh karena itu, Hatta diangkat menjadi “Bapak Koperasi”.
Bersamaan dengan hasil pemilihan umum, pada Juli 1956, Hatta mengirimkan surat kepada DPR bahwa Hatta akan mengundurkan diri sebagai wakil presiden setelah kabinet baru tersusun. Maka pada 1 Desember 1956, beliau pun mengundurkan diri dan menjadi warga Negara Indonesia biasa.
- Sebagai Warga Negara Biasa, 1956-1980
Hatta pada umumnya tenang saja menghadapi hidupnya tanpa jabatan apapun. Namun, rakyat masih mengharapkan agar dwitunggal dapat dipulihkan. Tetapi tetap saja, ini sukar terwujud. Hatta menyesali sikap-sikap para wakil daerah yang lambat laun dinilainya tidak konsisten dalam bersikap pada Musyawarah Nasional.
Hatta mengusulkan tiga kemungkinan mengatasi kesulitan, yaitu menegakkan pemerintahan yang bermoralitas politik; melaksanakan administrasi pemerintahan yang efisien; dan pembagian kerja dengan sistem otonomi yang demokratis.
