Yang paling banyak dikenal, adalah sepak terjang dan perjalanan panjang M Natsir di Dunia Politik Indonesia. Ia Bergabung dengan Majlis Islam A'la yang kemudian berubah menjadi Majlis Syuro Muslimin Indonesia. Dan merupakan tokoh terpandang dan dipercaya untuk memimpin Partai Majelis Syura Muslimin Indonesia (Masyumi) pada 1945 hingga dibubarkan oleh Presiden Soekarno pada 1960 .
Natsir pun tak sungkan dan dikenal sebagai tokoh yang "berseberangan" dengan Presiden Soekarno. Keduanya kawan sekaligus lawan dalam politik Indonesia masa itu. Yang patut menjadi contoh politikus masa kini. 17 agustus 19950 M Natsir diangkat sebagai Perdana Menteri Negara kesatuan Indonesia yang sebelumnya berbentuk serikat. Pada 26 April 1951, Natsir mengundurkan diri karena berselisih paham dengan Soekarno yang menganut faham Nasionalisme..
Puncak perselisihan keduanya adalah saat sidang-sidang Konstituante. Hingga soekarno mengeluarkan Dekrit 5 juli 1959. Karena keterlibatan dalam PRRI, M Natsir ditangkap dan dipenjarakan di Malang dari tahun 1962-1964. Dan dibebaskan pada masa orde baru, 26 juli 1966. Â Â
Di era Orde baru, M Natsir membentuk Dewan Da'wah Islamiyah Indonesia disingkat "Dewan Da'wah", didirikan pada tanggal 26 Februari 1967. M Natsir pun tak sungkan mengkritisi kebijakan pemerintah. Hingga menandatangani Petisi 50 pada tanggal 5 Mei 1980. Bersama beberapa tokoh semisal Jendral Hoegeng, Ali Sadikin, SK Trimurti dan lain-lain. Yang mengakibatkan M Natsir di cekal tak boleh pergi keluar negeri.
Â
Banyak referensi yang menyatakan sosok santun M Natsir sebagai politikus. Bahkan menjadi teladan dalam memaknai demokrasi. Daniel Lev, seorang Indonesianis kenamaan, berkali-kali mengingatkan generasi muda Indonesia. Bila ingin mempelajari semangat berdemokrasi serta kehidupan politikus yang bersih dan bersahaja, tak perlu menoleh jauh-jauh ke Eropa atau Amerika. "Pelajari saja masa demokrasi pada 1950-an.
Mereka memegang teguh ideologi partai masing-masing. Beradu argumen dengan ganas, tapi tetap dengan tutur kata sopan, dan sesudahnya mereka bercakap hangat dengan lawan politiknya sambil meneguk secangkir kopi di saat rehat. Mereka berperang kata, tapi seketika saling berpegangan tangan saat menghadapi penjajah Belanda.
Sebagai figur yang sederhana, dikisahkan bahwa Menteri Penerangan, Natsir tak malu mengenakan kemeja kusam dan jas bertambal. Ketika menjadi Ketua Fraksi Masyumi, dia menampik hadiah sebuah mobil Chevrolet Impala yang tergolong mewah dari seorang pengusaha. Ia menolak dengan cara halus agar si pemberi tak merasa kehilangan muka. Padahal di rumahnya yang sederhana hanya ada sebuah mobil DeSoto rombeng. "Mobil itu bukan hak kita. Lagi pula yang ada masih cukup," begitu nasihat yang disampaikannya kepada istri dan anak-anak.
