Mengenal Imunokontrasepsi Bagi Kesehatan Reproduksi dan Seksual

Apa itu Imunokontrasepsi ?

Imunokontrasepsi adalah suatu Prinsip kontrasepsi vaksin dengan pengembangan metode respon imun humoral dan atau seluler terhadap suatu antigen pada sistem reproduksi. Imunokontrasepsi ini merupakan Kontrasepsi vaksin yang dibuat sedemikian rupa untuk dapat menghambat produksi gamet (spermatozoa dan oosit), fungsi  gamet  (menghambat  fertilisasi),  dan  hasil akhir gamet (kehamilan). Ketiga target kelompok ini merupakan pengembangan kontrasepsi vaksin saat ini. Penggunaan vaksin ini sangat digunakan untuk membantu menekan populasi manusia pada negara maju maupun negara berkembang. Kontrasepsi vaksin saat ini sangat menjadi perhatian menarik karena faktor produksi yang ekonomis, mudah digunakan, sangat mudah diterima, reversibilitas  yang tinggi, kegagalan rendah dan bebas dari peralatan mekanis atau hormon eksogen serta adanya infrastruktur yang memadai dalam imunisasi sebagai imunokontrasepsi.

Kontrasepsi vaksin ini dikategorikan menjadi 3 kelompok utama. Kelompok pertama adalah vaksin kontrasepsi yang bertujuan menghambat pembentukan gamet (spermatozoa dan oosit). Prinsip vaksin ini bekerja dengan cara menghambat kerja gonadotropin releasing hormone (GnRH) yang dilepaskan oleh hipotalamus. gonadotropin releasing hormone (GnRH) berperan pada  sistem reproduksi pria maupun  wanita pada kelenjar hipofisis anterior, dan menstimulasi pelepasan luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH). FSH ini sangat diperlukan dalam perkembangan dan maturasi dari folikel ovarium pada wanita dan spermatogenesis  pada  pria sedangkan LH  akan berperan  dalam steroidogenesis  baik  pada  pria  dan  wanita  serta  ovulasi pada wanita. Kelompok  kedua adalah vaksin  yang difasilitasi oleh  respon  imun terhadap  protein spesifik spermatozoa atau oosit, dengan tujuan utama mengganggu fungsinya dan menghambat fertilisasi dan kelompok ketiga adalah vaksin yang menargetkan human chorionic gonadotropin (hCG), bertujuan mengganggu konsepsi implantasi. Hormon hCG disintesis dan dilepaskan setelah terjadi fertilisasi oleh  blastosis  yang sedang berkembang, yang berperan dalam mempertahankan konsepsi implantasi. Dari ketiga kelompok itu yang menjadi pilihan ideal adalah kontrasepsi vaksin kelompok  ketiga, dengan targetnya adalah hCG.  

Vaksin kontrasepsi berdasarkan sejarahnya pertama kali  dipublikasikan oleh Talwar, et al (1976) dan menjadi satu-satunya metode kontrasepsi vaksin  pada wanita  yang  telah memasuki uji klinik fase II. Vaksin ini memiliki kelebihan dapat mencapai efektifitas 90% dengan titer antibodi 50 ng/ml tanpa mengganggu ovulasi dan siklus menstruasi. Selain itu, vaksin hCG ini dilaporkan sangat aman dan memiliki reversibilitas yang tinggi.

Bagaimana Imunokontrasepsi itu bekerja ?

Secara umum, Spermatozoa adalah target pertama dalam pengembangan imunokontrasepsi tahun 1899 oleh peraih nobel Landsteiner dari Austria dan Metnikoff  dari  Rusia  dengan mengobservasi terbentuknya antibodi terhadap  injeksi sperma, dan awal  tahun 1900 peran antibodi ini  terlaporkan menjadi antibodi pada infertilitas. Pada tahun 1937, Morris J. Baskin seorang  ahli bedah dari Denver mematenkan vaksin spermotoxic yang dapat menginduksi sterilisasi reversibel pada wanita subur. Setelah itu, hanya sebagian kecil  dilaporkan studi dengan menggunakan sperma banteng untuk menginduksi antibodi sperma manusia pada  wanita dalam kontrasepsi. Di Antara  tahun  1950  sampai 1970,  penelitian  imunisasi sperma didorong untuk mengatur angka fertilitas. Namun, pada  tahun  1970-an,  para  peneliti  mulai  mencari  target lain selain sperma yang dapat dikembangkan untuk kontrasepsi vaksin. Berbagai molekul telah sedang digali untuk pengembangan kontrasepsi vaksin (Gambar 2)

(Gambar 2 Target Kontrasepsi Vaksin)

Vaksin  GnRH memiliki angka keberhasilan yang tinggi pada sebagian besar spesies  hewan  liar, seperti kucing baik  jantan maupun betina. Vaksin ini berefek pada hormon steroid sex karena dapat menghambat pelepasan LH/FSH. Vaksin GnRH telah dikembangkan  oleh  berbagai  perusahaan  obat ditujukan untuk melakukan kastrasi pada hewan peliharaan domestik,  kebun  dan  hewan  liar.  Vaksin  ini  dapat  juga diterapkan  pada  manusia  khususnya  untuk  tujuan  non- kontrasepsi,  seperti  menekan  androgen  pada  hipertropi dan kanker  prostat pada  pria serta  dapat  diberikan pada wanita yang memerlukan penekanan hormon steroid seperti fibrosis uterus, polycystic ovary syndrome (PCOS), endometriosis dan pubertas. 

Kontrasepsi vaksin dengan target gamet seperti spermatozoa dan protein zona pellucida (ZP) dikembangkan dengan fokus penelitian adalah menemukan epitop yang spesifik, memiliki imunogenisitas tinggi, dan efektif untuk menekan fertilitas sebagai vaksin. Imuno Infertilitas pada anti-sperm antibody (ASA) secara natural menyediakan informasi tentang model bahwa vaksin dapat bekerja pada sistem reproduksi manusia. Vaksin yang menargetkan protein ZP dilaporkan memberikan efek samping berupa ooforitis akibat mengganggu hormon steroid sex pada berbagai spesies. Kontrasepsi vaksin yang menargetkan hasil gamet/embrio secara umum fokus pada molekul hCG. Vaksin hCG adalah vaksin yang pertama melewati uji klinis tahap I dan II pada manusia. Vaksin ini telah menunjukkan baik efektifitas dan rendahnya kondisi patologi akibat vaksin. Pada saat ini, penelitian berfokus pada peningkatan imunogenisitas dan efektivitasnya dan meneliti aplikasinya pada beberapa kanker yang memproduksi hCG sendiri. 

Hormon hCG terdiri dari subunit alfa () dan subunit beta (). Subunit hCG adalah sama dengan subunit dari LH, FSH dan TSH. Subunit HCG secara struktur hanya sedikit mirip dengan Subunit LH. hCG dan LH berikatan dan berfungsi melalui reseptor LH. Perbedaan utama dari hCG dan LH adalah LH dengan PI 8,0 memiliki waktu paruh di sirkulasi hanya 25-30 menit, sedangkan hCG dengan PI 3,5 waktu paruhnya sampai 37 jam atau 80 kali lebih lama dari LH. hCG adalah super LH yang diproduksi pada saat kehamilan bekerja pada reseptor LH. LH, FSH dan TSH diproduksi di lobus anterior hipofisis, sedangkan hCG diproduksi dengan fusi dan diferensiasi sel sinsitiotrofoblas plasenta. Selain selama kehamilan, hCG juga diproduksi baik pada wanita maupun pria yang menderita kanker. Pada saat kehamilan, hCG mengambil alih LH dalam menstimulasi produksi progesteron oleh sel korpus luteum ovarium, mencegah perdarahan. Seperti yang kita ketahui sekarang, hCG hanya menstimulasi produksi progesteron pada 3-4 minggu setelah implantasi, artinya hCG hanya berfungsi pada 10% durasi lama kehamilan. Namun ternyata hCG mencapai puncaknya pada minggu ke 10 kehamilan atau hampir 1 bulan setelah promosi progesteron selesai lalu secara terus menerus diproduksi selama kehamilan. Hal ini menunjukkan bahwa fungsi utama hCG bukanlah produksi progesteron, melainkan memiliki berbagai macam fungsi yang dapat bekerja pada plasenta, uterus dan kemungkinan pada fetus selama kehamilan.

Vaksin -hCG--oLH-TT/ -hCG--oLH- DT sebagai imunokontrasepsi terbaik

Untuk pengujian klinis imunokontrasepsi dari hCG, WHO telah melakukan pengujian diberbagai negara dengan penambahan Difteri Toxoid (DT) dan Tetanus Toxoid (TT) sebagai pembawa carrier protein dalam vaksin hCG dengan fungsi utama adalah meningkatkan imunogenitas hormon hCG secara alami yang memiliki sifat imunogenik yang lemah, sehingga perlu digabungkan dengan carrier protein yang sangat immunogenic yakni DT dan TT. Carrier protein ini menginduksi respon imun yang kuat sehingga penggunaannya dapat meningkatkan keberhasilan vaksin. Adanya carrier protein juga membantu tubuh membangun memori imunologis yang lebih lama terhadap antigen hCG.

Setelahnya, dilakukan uji klinis fase I oleh tim vaksin untuk pengaturan fertilitas WHO. Vaksin yang digunakan dalam uji klinis ini adalah sintetik CTP -hCG (residu aa ke 109-145) setiap 6 minggu kepada 30 wanita yang telah menjalani sterilisasi dengan ligasi tuba di Bedford Park, Australia. Setelah diikuti selama 6 bulan, tidak ditemukan reaksi efek samping yang penting pada subjek. Pada kelompok wanita yang diimunisasi dengan dosis yang tertinggi ditemukan level antibodi terhadap hCG yang optimal. Untuk memperkuat uji klinis fase I, WHO menginisiasi uji klinis fase II dilakukan di Swedia, namun dihentikan karena adanya efek samping yang tidak dapat diterima pada subjek. Vaksin ini bereaksi silang dengan somatostatin yang dihasilkan oleh pankreas. Formulasi baru dengan inkorporasi polylactic-co-glycolic pada CTP menunjukkan harapan yang baik untuk menginduksi epitop sel T dari tetanus toxoid (TT) untuk meningkatkan imunogenisitas CTP sintetik. CTP dari -hCG yang dipakai adalah dari asam amino residu ke 111-145. Formula ini menunjukkan respon antibodi yang kuat saat diinjeksikan pada kelinci dengan durasi yang sama dan dicapai setelah injeksi yang ketiga. 

Dalam pembuatan vaksin, Vaksin harus memiliki efektivitas sebesar >90-95% tetapi hasil dari vaksin dengan penambahan carrier protein TT  menunjukkan angka 60-80%. Oleh karena itu, diperlukan suatu studi peningkatan imunogenisitas, yaitu penambahan adjuvan seperti tetanus toxoid (TT) atau difteri toxoid (DT). Penambahan adjuvan ini terbukti meningkatkan imunogenisitas. dalam penelitiannya, antibodi hCG yang dikonjugasikan dengan TT memiliki kapasitas bio netralisasi hCG yang sama dengan vaksin CTP -hCG. Setelah itu vaksin -hCG+TT menjalani uji klinis fase I di India, Helsinki, Uppsala, Bahia dan Santiago. Dari uji  vaksin ini menghasilkan imunogenik tinggi dan aman, namun titer antibodinya bervariasi pada beberapa wanita, sebagian besar subjek menunjukkan titer antibodi yang rendah. Oleh karena itu, beberapa penelitian sedang mencoba mengganti DT atau TT pada vaksin ini dengan peptida epitop dari sel B non T, protein dari virus measles, protein reverse transcriptase HIV-1 dan hemagglutinin virus influenza.

Dalam meningkat imunogenisitas dilakukan dimerisasi -hCG dengan -subunit dari LH hewan peneliti seperti babi dengan pemikiran bahwa protein dari babi ini dapat meningkatkan antigenisitasnya. Vaksin ini disebut juga dengan heterospesies dimer (HSD) dari -hCG dan subunit LH babi, selanjutnya dihubungkan dengan TT dan DT. Hasil menunjukkan imunogenisitas dan keamanan pada berbagai hewan coba, uji klinis fase II dilakukan pada wanita subur pada beberapa tempat di India. Imunisasi aktif dengan vaksin ini menunjukkan antibodi netralisasi hCG. Kapasitas netralisasi ini dihitung dengan pemeriksaan receptor binding inhibition assay, dan dilaporkan antibodi bio netralisasi hCG terjadi pada titer diatas 50 ng/ml. HSD-TT terbukti lebih imunogenik dibandingkan dengan -hCG-TT. Selain itu, HSD-TT menginduksi antibodi yang memiliki bioaktivitas yang lebih baik dari -hCG-TT. Vaksin ini juga secara keseluruhan tidak bereaksi silang dengan LH manusia, hanya bereaksi secara parsial namun tidak mengganggu ovulasi.

Apakah Imunokontrasepsi HCG diperkenankan bagi kesehatan reproduksi dan seksual ?

Hormon hCG diproduksi pada waktu awal setelah fertilisasi oleh spermatozoa dan mempunyai peran penting dalam implantasi pada awal kehamilan. Oleh karena itu, dalam peningkatan imunokontrasepsi, hCG merupakan target paling potensial dan terbaik dalam mencegah kehamilan tanpa adanya efek samping yang merugikan. Berbeda dari kontrasepsi konvensional atau steroid yang dapat menghambat ovulasi, metode vaksin hCG yang sudah dikembangkan tidak mengganggu ovulasi dan produksi hormon steroid sex serta tidak mengganggu keteraturan siklus menstruasi. 

Metode kontrasepsi yang ada sekarang dan masih digunakan belum dapat menekan angka fertilitas dan memiliki angka kegagalan cukup tinggi hingga 50 %, yang terbukti dengan adanya kehamilan yang tidak diinginkan pada pasangan setelah menggunakan salah satu metode kontrasepsi di dunia. Adanya kontrasepsi vaksin ini akan menjadi pilihan yang menarik dan menjanjikan untuk mencapai tujuan menekan pertumbuhan populasi terutama di negara berkembang. Kontrol pertumbuhan populasi pada akhirnya bertujuan untuk meningkatkan kesejahteraan dan kesehatan.

Sumber : Penelitian oleh Darmawi, Kelompok Jabatan Fungsional Histologi, Fakultas Kedokteran Universitas Riau, 14 September 2017.