Presiden Perusahaan Undur Diri Setelah Suplemen Beras Angkak Merah Menelan Korban Gagal Ginjal

Pimpinan dan Presiden perusahaan suplemen makanan besar di Jepang resmi mengundurkan diri pada Selasa, 23 Juli 2024, seiring dengan penyelidikan perusahaan atas sejumlah kematian yang kemungkinan besar berkaitan dengan produk tablet mereka. 

Kobayashi Pharmaceutical menjadi keresahan di Jepang sejak beberapa bulan lalu terkait dengan tabletnya yang mengandung beras angkak merah (red yeast rice) yang digunakan untuk menurunkan kolesterol. 

Dewan Kobayashi Pharmacetical telah mengeluarkan pernyataan kepada publik yang mengakui bahwa perusahaan telah gagal mengutamakan keamanan konsumen dan telah bertindak "tanpa rasa urgensi yang memadai". 

Sebelumnya di berbagai pemberitaan, diketahui kematian akibat penggunaan suplemen angkak merah dari Kobayashi ini mencapai lima orang, di mana 240 orang telah dirawat di rumah sakit dengan keluhan ginjal dan 1434 orang mengunjungi atau berharap berkunjung ke rumah sakit. Perusahaan juga telah menerima 88.000 komplain terkait kerusakan ginjal

Beras angkak merah atau "beni koji" adalah bahan yang selama ini telah digunakan dalam berbagai jenis makanan, minuman beralkohol, dan juga sebagai obat tradisional selama berabad-abad di Asia Timur dan sekitarnya. 

Uji ilmiah membuktikan angkak dapat memperbaiki kadar kolesterol, namun disertai peringatan kemungkinan berdampak pada kerusakan organ tergantung dari komposisi senyawa kimia di dalamnya. 

Perusahaan menyatakan presiden Akihiro Kobayashi dan pimpinan perusahaan Kazumasa Kobayashi telah meninggalkan jabatan mereka. Keduanya adalah anggota keluarga dari pendiri perusahaan. 

Kasus ini mencuat pada Maret 2024 setelah perusahaan menarik tiga merek produk suplemennya setelah adanya keluhan pelanggan terkait ginjal. Perusahaan menarik tiga macam tablet yang mengandung beni koji pada 22 Maret 2024.

Selanjutnya pabrik perusahaan yang berbasis di Osaka mengatakan mereka mendeteksi adanya zat Asam Puberulat (puberulic acid) yang kemungkinan berpotensi toksik telah dihasilkan dari ragi biru Penicillium pada beras angkaknya yang diproduksi antara akhir April dan Oktober tahun 2023. Atas laporan ini pemerintah Jepang melakukan inspeksi ke fasilitas pabrik tersebut pada 31 Maret 2024. 

Pada bulan Juni 2024, perusahaan mengatakan telah melakukan penyelidikan terhadap total 80 laporan kematian yang kemungkinan besar terkait dengan suplemen mereka. Perusahaan juga menyelidiki apakah ada organ lain selain ginjal yang terdampak akibat penggunaan pil mereka. 

Akihiro Kobayashi,Presiden Kobayashi Pharmaceutical Co., kedua dari kiri, meminta maaf pada konferensi pers 29 Maret di Osaka (Foto:The Asahi Shimbun)

Pada saat itu juga pemerintah Jepang menyatakan keterlambatan perusahaan melaporkan sejumlah kasus itu sebagai suatu hal yang sangat disesalkan. 

Laporan dari sebuah tim pengacara eksternal yang dirilis pada Selasa, 23 Juli 2024 juga mengkritisi cara perusahaan menangani masalah ini. Laporan tim pengacara tersebut mengatakan perusahaan telah mulai menerima laporan adanya gangguan ginjal dari dokter-dokter sejak pertengahan Januari hingga Februari 2024. 

"Sebelumnya, Kobayashi Pharmaceutical tidak pernah menerima laporan bertubi-tubi terkait kasus-kasus yang serius dari dokter dalam waktu yang begitu singkat," tulis laporan tersebut, dikutip dari CNA. 

"Meskipun demikian, perusahaan tidak segera mempertimbangkan apa yang sudah dibuka oleh konsumen-konsumen dan tidak bertindak dengan rasa urgensi yang memadai."

"Seharusnya perusahaan menarik sesegera mungkin produknya dan melaporkan insiden yang terjadi, namun perusahaan baru memutuskan penarikan setelah melakukan penyelidikan internal," kata seorang pengacara. 

Presiden perusahaan yang baru adalah Satoshi Yamane, yang sebelumnya adalah kepala bidang keberlanjutan kebijakan perusahaan. Presiden Akihiro Kobayashi yang mundur menyatakan tetap akan bertanggung jawab atas dampak yang terjadi dan akan tetap berperan sebagai eksekutif yang mengatur hal-hal terkait kompensasinya. 

Produk Kobayashi dengan kandungan beras angkak tidak hanya beredar di Jepang, namun juga diekspor ke negara lain seperti Taiwan. Media Jepang mengatakan adanya tiga laporan kasus gagal ginjal akut di Taiwan yang tengah diselidiki oleh FDA Taiwan apakah ada terkait tidaknya dengan bahan-bahan yang diimpor dari Kobayashi. 

Yayasan Perlindungan Konsumen di China juga mendorong konsumennya untuk menghentikan penggunaan produk-produk yang berpotensi terdampak, mengingat Kobayashi menjual produk mereka ke 52 perusahaan (50 di Jepang dan 2 di Taiwan), dan ke-52 perusahaan tersebut menjual lagi ke 173 perusahaan lainnya. TV Asahi mengatakan sekitar 1800 pembuat makanan mungkin terdampak. 

Produk suplemen Benikoji Coleste Help dari Kobayashi Pharmaceutical Co. (Foto:The Asahi Shimbun)

Tentang Beras Angkak Merah

Red yeast rice atau beras angkak merah atau beras koji merah atau Beni Koji adalah beras fermentasi yang berwarna merah keunguan hasil fermentasi menggunakan kultur ragi Monascus purpureus yang ditumbuhkan pada permukaan beras putih. 

Hasilnya ada yang dalam bentuk bulir kering atau dalam bentuk pasta yang sudah dipasteurisasi. 

Sebagai bahan obat tradisional, bulir beras angkak merah kemudian dibuat serbuk halus. Dalam pengobatan tradisional, angkak digunakan sebagai pelancar peredaran darah, menyehatkan limpa, dan melancarkan pencernaan. 

Sejak lama para ilmuwan Amerika Serikat telah berhasil mengisolasi senyawa lovastatin dan monakolin K dari ragi yang mana keduanya adalah identik. Lovastatin telah teruji berhasil menurunkan kolesterol. Senyawa monakolin K yang identik dengan lovastatin juga memiliki efek yang mirip. Oleh karena itu angkak kemudian digunakan pada pasien dengan kolesterol tinggi dan penyakit jantung. 

Angkak juga digunakan dalam dunia medis untuk meningkatkan trombosit dalam pengobatan demam berdarah. Penelitian menunjukkan angkak membantu menekan peradangan yang umum terjadi dalam perjalan penyakit demam berdarah. Hal ini terkait dengan kandungan isoflavon dan monakolin K di dalamnya. Efek meningkatkan trombositnya lebih signifikan dibandingkan dengan pemberian ekstrak kurma maupun jambu biji. 

Angkak mengandung ragi Monascus purpureus berwarna merah juga digunakan sebagai pewarna aneka produk makanan seperti tahu fermentasi, cuka atau arak beras merah, sake, daging char siu, masakan bebek Peking, miso, aneka penganan khas China dan aneka bumbu dapur yang membutuhkan warna merah. Beberapa arak (jiu) dan sake Jepang menggunakan angkak sebagai pewarna alaminya.

Mengapa Pernah Dilarang?

Pada tahun 1998, suplemen yang mengandung angkak resmi dilarang oleh badan pengawas obat dan makanan Amerika yaitu FDA. Hal ini karena kandungannya yang mirip dengan obat lovastatin. Kandungan yang mirip artinya khasiat yang mirip dan juga risiko efek samping yang mirip. Lovastatin adalah obat penurun kolesterol. 

Saat itu Cholestin adalah salah satu merek suplemen yang mengandung angkak. Pemerintah mengkhawatirkan keselamatan pasien bila lovastatin dan Cholestin digunakan bersama karena khasiatnya yang mirip, sehingga semua suplemen dengan kandungan angkak merah seperti Cholestin dilarang. 

Pada tahun 2007, FDA diketahui juga pernah memberi peringatan dan memerintahkan penarikan produk kepada dua buah perusahaan suplemen makanan. Satu perusahaan suplemen tersebut mengakui kandungan monakolin dalam produknya dan perusahaan lainnya tidak mengakui. 

FDA saat itu memperingatkan konsumen untuk tidak membeli dan memakai produk-produk yang mengandung red yeast rice atau beras angkak merah karena kuatir produk-produk tersebut mengandung zat yang berpotensi membahayakan kesehatan. Pelarangan juga terkait pemahaman konsumen yang rendah akan zat monakolin yang sifatnya mirip dengan obat antikolesterol golongan statin yang umumnya diresepkan oleh dokter. 

Suatu studi di tahun 2017 meneliti 28 merek suplemen yang mengandung angkak di pasar Amerika Serikat. Penelitian tersebut menunjukkan kadar monakolin K yang amat bervariasi antar produk, dari nol monakolin K hingga kadar monakolin K yang kekuatannya setara dengan obat antikolesterol yang diresepkan dokter. 

Atas dasar sejarah tersebut di atas, tampaknya produsen berusaha menghindari larangan FDA dengan mencantumkan di label kemasan produknya bahwa isi suplemennya hanya "mengandung sejumlah monakolin yang tidak lebih besar dari jumlah yang dihasilkan dari fermentasi tradisional orang-orang Asia" atau "mirip dengan kadar dalam masakan".  Produk-produk suplemen tersebut juga tidak berani mencantumkan atau mengklaim fungsi untuk menurunkan kolesterol. 

Namun seperti kita ketahui, ternyata penelitian di tahun 2017 itu menunjukkan dengan jelas ternyata kandungan monakolin K antar produk suplemen yang mengandung angkak memang sangatlah lebar variasinya. Artinya klaim kadar yang rendah seperti pada label produk tidaklah dapat dipercaya. Perusahaan juga tidak ada yang mencantumkan kadar atau jumlah kandungan monakolin dalam produknya. 

Selain itu sejumlah produk angkak juga diketahui mengandung kandungan citrinin yang tinggi. Citrinin adalah metabolit sekunder dari ragi dan jamur tertentu seperti Penicillium spp., Aspergillus spp., dan Monascus spp. 

Citrinin bersifat nefrotoksik (merusak ginjal), hepatotoksik (merusak hati), embriosidal (membunuh embrio), dan fetotoksik (merusak fetus). 

Citrinin sebenarnya mempunyai khasiat antimikroba terhadap bakteri Gram positif, namun karena sifat nefrotoksik dan hepatotoksiknya, zat ini tidak dikembangkan dan tidak diteliti lebih lanjut sebagai obat. 

Perlu diketahui orang pertama yang dilaporkan meninggal dalam kasus suplemen angkak Kobayashi terbukti secara teratur memesan produk angkak sebanyak total 35 paket sejak April 2021 hingga Februari 2024. Kematiannya diketahui oleh perusahaan setelah keluarganya mengirimkan surel kepada perusahaan pada 23 Maret 2024. 

Pada 25 Maret 2024, Kyodo News juga melaporkan perusahaan Kobayashi menyatakan ada 6 orang menjalani rawat inap dan 7 orang di rawat jalan karena kesehatannya terganggu setelah mengkonsumsi produk suplemen angkak mereka. Salah satu dari 13 orang ini menjalani dialisis (cuci darah).

Meskipun demikan Kobayashi membantah produknya mengandung citrinin dan mengatakan mereka telah menginvestigasi hal ini pada Januari 2024 setelah ada laporan dari seorang dokter yang mengatakan pasiennya mempunyai masalah kesehatan terkait produk dari Kobayashi. Investigasi yang tidak berhasil menemukan citrinin membuat perusahaan tidak menarik produk mereka pada bulan Januari tersebut. 

Lembaga penelitian IARC (International Agency for Research on Cancer) menggolongkan citrinin sebagai karsinogen golongan 3 karena bukti yang masih terbatas akan karsinogenisitasnya pada binatang dan belum ada bukti pada manusia. 

Berdasarkan data ditemukannya citrinin dalam beberapa produk suplemen angkak di Taiwan dan AS, maka European Commission Regulation No 212/2014 mengatur kadar maksimum citrinin sebagai kontaminan pada produk yang mengangung angkak, yaitu tidak boleh melebih 2 mg/Kg. 

Suatu badan keamanan pangan di Eropa, European Food Safety Authority (EFSA) Panel on Food Additives and Nutrient Sources Added to Food, mengatakan mereka tidak mampu mengidentifikasi jumlah yang masih dapat dianggap aman bila suatu produk angkak mengandung sejumlah monakolin. 

Asam Puberulat

Disebutkan sebelumnya bahwa hasil penyelidikan perusahaan telah menemukan adanya kandungan sejumlah asam puberulat dalam produk suplemen angkak mereka. 

Asam puberulat adalah senyawa alami yang dibuat oleh ragi biru. Asam puberulat mempunyai sifat antimikroba sehingga berguna dalam pengobatan malaria. "Namun efek pada ginjal belum diketahui saat ini,"kata Kementerian Kesehatan Jepang pada bulan Maret 2024. 

Dilansir dari The Asahi Shimbun, Kementerian Kesehatan Jepang selanjutnya mengatakan asam puberulat dapat menyebabkan kerusakan pada tubulus ginjal. 

Kementerian Kesehatan Jepang menerima sampel angkak yang diproduksi dalam tiga tahun terakhir dari Kobayashi Pharmaceutical. Lembaga nasional pun menganalisis bahan-bahan tersebut yang diproduksi antara Juni hingga Agustus tahun 2023 lalu.  Dari hasil inspeksi Kementerian Kesehatan Jepang, hanya lot tertentu yang diketahui mengandung cemaran asam puberulat. 

Kementerian Kesehatan pada 28 Mei 2024 menyatakan secara resmi dugaan ragi biru yang mengeluarkan asam puberulat telah secara tidak sengaja menjadi cemaran dalam proses kultivasi beras angkak merah. 

Perkumpulan nefrologi Jepang mengatakan banyak pasien yang kemudian sakit setelah mengkonsumsi suplemen angkak Kobayashi diduga mengalami Sindrom Fanconi yang disebabkan oleh kerusakan tubulus ginjal. 

Penelitian dari sampel-sampel tersebut menunjukkan adanya kerusakan tubulus ginjal pada tikus yang diberikan asam puberulat atau suplemen dengan kandungan asam puberulat.

Namun Kementerian Kesehatan mengatakan masih perlu penelitian lanjutan mengenai efek terhadap fungsi ginjal ketika kadar yang rendah dari asam puberulat diberikan secara berulang. Mereka menyatakan belum dapat menyimpulkan dengan tegas bahwa asam puberulat tersebut yang mengakibatkan gangguan kesehatan. 

Kementerian Kesehatan  juga mengatakan ada dua senyawa lain yang ditemukan pada produksi antar Juni dan Agustus 2023, di mana pada masa-masa tersebut banyak laporan gangguan kesehatan. Diduga ragi biru tercampur dalam adonan dan senyawa asam puberulat terbentuk ketika beras angkak dikultivasi bersama dengan ragi biru tesebut. 

Pabrik Kobayashi yang berada di Osaka telah ditutup pada Desember 2023 dan produksi dilanjutkan oleh pabrik di prefektur Wakayama. Ragi biru ditemukan ada di kedua pabrik tersebut.