Sukses ini tidak membuat Bono kehilangan sisi kemanusiaanya. Status sebagai selebriti dunia dimanfaatkannya untuk membela rakyat kecil. Dia mampu menjalin kerjasama dengan kepala pemerintahan, tokoh agama, LSM, media massa dan pelaku bisnis dunia.
Pertengahan 80-an Bono dan U2 terlibat dalam proyek kemanusiaan Band Aid dan Live Aid yang dikomandoi Bob Geldof. Proyek ini bertujuan menggalang dana untuk masyarakat Ethiopia yang kelaparan. Band Aid adalah kumpulan artis-artis ngetop di tahun 80-an seperti Duran Duran, Spandau Ballet, Wham, Culture Club. Sting hingga Phil Collins dari Genesis. Mereka merekam lagu “Do They Know It’s Christmas?” dan hasil penjualannya disumbangkan kepada rakyat Ethiopia.
Sejak 1999 Bono aktif pada usaha penghapusan utang negara-negara dunia ketiga dan peningkatan kepedulian pada masalah-masalah yang terjadi di Afrika, termasuk penyebaran AIDS di benua itu.
Bono berhasil membujuk Presiden Amerika Serikat George W Bush untuk menggelontorkan dana miliaran dolar bagi negara-negara Afrika di tahun 2002. Disaat yang sama dia mengkritik pemerintah Perdana Menteri Kanada Paul Martin karena lambat meningkatkan bantuan luar negerinya. Atas semua usahanya membela negara-negara miskin Bono masuk nominasi peraih Nobel 2003, 2005 dan 2006.
Pada 2004 dia mendapat mendali kehormatan Pablo Neruda dari pemerintah Chile. Majalah Time memasukkan namanya dalam 100 tokoh paling berpengaruh pada terbitan Mei 2004 dan 2006. Majalah yang sama juga menempatkan pria yang mahir main harmonika ini sebagai Person of The Year 2005 bersama Bill dan Melinda Gates.
Masih ditahun 2005 Bono mendapat penghargaan Order of Liberty dari pemerintah Portugal atas usaha-usaha kemanusiaannya. Pengakuan atas kerja keras Bono juga datang dari pemerintah Inggris yang memberi gelar kesatria Knight Commander of the Order of the British Empire. Gelar ini diberikan dalam sebuah acara di kediaman dubes Inggris untuk Irlandia pada 29 Maret 2007.
Saat menerima penghargaan Philadelphia Liberty Medal di tahun 2007 Bono mengatakan “Saat kamu terjebak dalam kemiskinan, maka kamu bukan manusia yang bebas. Saat undang undang perdagangan melarang kamu menjual hasil bumi yang kamu tanam sendiri, kamu bukan orang bebas.”
Bono juga sempat bertemu dengan Paus Yohanes Paulus II pada April 2005. Pemimpin Katolik itu disebutnya sebagai pejuang sejati yang membela negara-negara miskin. Dikesempatan lain Bono mengajak umat Kristen, Yahudi dan Islam untuk bersama membantu janda, anak yatim piatu serta orang asing yang kelaparan dan kesusahan.
Kesibukannya makin bertambah setelah mendirikan organisasi DATA (Debt, AIDS, Trade, Africa) bersama seorang aktivis sekaligus pengacara asal Amerika Serikat Bobby Shriver. Organisasi bertujuan menghapus kemiskinan dan HIV/AIDS di Afrika.
Bono juga mengajak istrinya Ali Hewson dan perancang busana Irlandia Rogan Gregory mendirikan perusahaan pakaian yang diberi nama EDUN. Perusahaan ini hanya mau bekerja sama dengan pabrik-pabrik di Afrika, Amerika Latin dan India yang sudah menerapkan standar upah yang adil bagi pekerja dan memiliki etika bisnis yang baik sehingga bisa mengundang investor menanamkan modalnya di negara-negara berkembang.
Dia juga terlibat dalam One Campaign dan Product Red yang bertujuan meningkatkan bantuan global untuk memerangi AIDS, tuberkolosis dan Malaria.
