ApoVs dan Metabolit Apoptosis
Di dalam tubuh, miliaran sel mengalami apoptosis setiap hari dan MSCs perlu mengonsumsi sel-sel ini untuk mempertahankan kemampuan mereka. Sel yang mati merilis sinyal nukleotida untuk dibersihkan oleh fagosit. Baru-baru ini, terungkap bahwa sel yang mati juga melepaskan metabolit seperti ATP, spermidin, dan kreatin. MSCs dapat menelan sel-sel mati ini untuk mempertahankan kemampuan imunosupresif dan merangsang produksi PGE2 yang menghambat respons sel T. EVs yang dihasilkan oleh MSCs memengaruhi sel imun dan kemungkinan MSCs juga menyerap vesikel lainnya untuk mempengaruhi fungsi mereka. Efek metabolit dari vesikel pada fungsi imunomodulatori MSCs perlu dipelajari lebih lanjut, sehingga memberikan wawasan yang lebih komprehensif mengenai hubungan ini.
Pengaruh biofisika
Gaya mekanik berperan penting pada nasib dan karakteristik PDLSCs. Sklerostin dari osteosit tulang alveolar mengatur PDLSC Gli1+ dan dihambat oleh gaya oklusal. PDLSCs yang diberi gaya menunjukkan proliferasi tinggi, reduksi diferensiasi, dan ekspresi sitokin RANKL. Gaya mekanik juga tingkatkan protein eksosomal PDLSCs, memfasilitasi eksosom oleh makrofag dan osteoklas. MSCs pada matriks lunak menghasilkan lebih banyak faktor imunomodulatori. TSG-6 diatur oleh sinyal MAPK dan Hippo serta kompleks AP1. Tekanan shear meningkatkan potensi imunomodulatori MSCs, dengan produksi PGE2, IDO1 meningkat, dan penekanan produksi TNF-α, IFN-γ oleh sel imun. Eksosom 3D-exos dari MSCs menunjukkan efek antiinflamasi. Hidrogel nanofiber protein sutra anisotropik juga berpengaruh pada fungsi imunomodulatori MSCs.
Rute metabolik
Rute Metabolik MSCs baru-baru ini diselidiki. Sitokin inflamasi mengubah metabolisme asam dan glikolisis, memengaruhi fungsi imunoregulasi MSCs. Penghambat ATP sintesis meningkatkan fungsi imunosupresif MSCs. Pengaturan PI3K-AKT diperlukan untuk menginduksi perubahan metabolisme yang disebabkan oleh TNF-α dan IFN-γ. Mitokondria berperan penting dalam homeostasis seluler. Gangguan mitokondria terkait dengan penyakit. Peradangan kronis menyebabkan kerusakan mitokondria dalam MSCs, yang dapat diatasi dengan nanopartikel.
Rute Kematian Sel MSCs dan Fungsi Imunomodulatori
Meskipun MSCs transplantasi memiliki efek imunomodulatori kuat pada penyakit autoimun dan GvHD, MSCs cepat dibersihkan setelah transplantasi. MSCs tampaknya memberikan sinyal atau membangunkan jaringan tuan rumah tanpa perlu bertahan lama. Pada model tikus GvHD, MSCs mengalami apoptosis tergantung perforin yang penting bagi fungsi imunosupresif. Pasien GvHD yang merespons infus MSCs memiliki aktivitas sitotoksik tinggi terhadap MSCs. Infus MSCs apoptotik juga memiliki efek terapeutik, memicu fagosit penerima untuk menghasilkan IDO1, efektor imunosupresi. Ferroptosis dalam MSCs, diinduksi oleh besi oksida superparamagnetik, mempromosikan efirofagositosis oleh makrofag dan meningkatkan efek perlindungan pada tikus sepsis. Bagaimana nasib MSCs lainnya, seperti piroptosis dan nekroptosis, memengaruhi fungsi imunomodulatori masih perlu diteliti.
Strategi untuk Memperkuat Sifat Terapeutik MSCs/DSCs
Dengan lebih memahami tentang bagaimana MSCs/DSCs memberikan efek imunoregulasi dan faktor-faktor yang merangsang dan menjaga fungsi imunoregulasi mereka, kita bisa memanipulasi MSCs untuk meningkatkan efikasi terapinya. Beberapa strategi telah dibahas untuk meningkatkan potensi MSCs. Seperti sel-sel imun, MSCs juga perlu diaktifkan atau diinduksi untuk mendapatkan fungsi imunomodulatori. Sitokin inflamasi yang diproduksi oleh sel-sel imun atau jenis sel lainnya menjadi rangsangan penting untuk menginduksi fungsi ini. Glikolisis penting bagi fungsi inflamasi sel-sel imun, tapi berbeda untuk MSCs yang gunakan untuk fungsi imunosupresif. Pendekatan pengembangan jaringan perkembangan dapat menghasilkan bahan berbasis MSCs dengan fungsi imunomodulatori yang tahan lama di dalam tubuh.
