MSCs memancarkan beragam faktor pertumbuhan yang tidak hanya berperan dalam perbaikan jaringan, tetapi juga mengatur diferensiasi MSCs itu sendiri. Misalnya, faktor pertumbuhan fibroblast-2 kuat memicu proliferasi ADSC dan pelepasan HGF pada perbaikan jaringan lemak, yang berkontribusi pada regenerasi jaringan lemak dan penghambatan fibrogenesis. Selain itu, MSCs menghasilkan VEGF-C yang meningkat saat terpapar sitokin inflamasi IFN-γ dan TNF-α, berperan penting dalam penyembuhan luka oleh MSCs. Perlakuan VEGF-C juga meningkatkan ekspresi RUNX2 dan gen penanda osteogenesis serta mineralisasi MSCs. MSCs juga dapat mengeluarkan IGF-2 untuk memprogram makrofag matang menjadi fenotipe anti-inflamasi saat terpapar konsentrasi rendah IGF-2. GMSCs juga mampu mengarahkan polarisasi makrofag menuju fenotipe M2 dengan bantuan IL-6 dan GM-CSF. Selain itu, DPSCs menunjukkan kemampuan menghambat respons imun allogeneic dan mengatur fungsi makrofag melalui aksis TNF-α/IDO. Kemokin yang dihasilkan oleh MSCs juga mengatur migrasi dan fungsi sel imun untuk menjaga homeostasis jaringan.
Vesikel ekstraseluler
MSCs melepaskan extracellular vehicles (EVs) ke ruang ekstraseluler dengan protein, organel, dan asam nukleat. Ada 3 jenis utama EVs: eksosom (50-100 nm), mikrovesikel (0,1-1 μm), dan badan apoptotik (1-5 μm). MSCs menghasilkan minimal 3 jenis EVs, berbeda dalam afinitas lipid dan fungsi. Eksosom MSC adiposa menghambat sel T dan mereduksi pelepasan IFN-γ. Eksosom ADSC tikus mempengaruhi polarisasi makrofag menuju M2 via transfer STAT3. Tikus obes dengan eksosom ADSC mengalami perbaikan metabolisme dan resistensi obesitas. DSCs juga menghasilkan EVs untuk imunitas. GMSCs memiliki EVs kecil lebih banyak daripada BM-MSCs dan MSC kulit yang kaya akan IL-1RA. GMSCs menggunakan kompleks Fas/Fas-associated phosphatase-1/caveolin-1 untuk memproduksi EVs kecil yang mempercepat penyembuhan luka gusi. Eksosom GMSC mereduksi kerusakan pada ensefalomielitis autoimun dan kehilangan tulang pada periodontitis.
Vesikel apoptotik
Apoptotic Vehicles (apoVs) dari MSCs memiliki peran penting dalam pengobatan penyakit autoimun. Penelitian menunjukkan bahwa MSCs mengalami apoptosis setelah pengobatan, yang penting untuk efek imunosupresi. ApoVs ini diambil oleh fagosit penerima dan memicu respons imun yang meredakan peradangan. Kalretikulin di permukaan apoVs memicu makrofag untuk 'memakan' apoVs, menghasilkan efek antiinflamasi di hati. Studi baru juga menunjukkan bahwa apoVs dapat meredakan dampak sepsis dengan mengubah reaksi neutrofil dari NETosis menjadi apoptosis, melalui interaksi elektrostatik. FasL dalam apoVs memicu perubahan ini, membantu melindungi organ dari kerusakan.
Imunoregulasi melalui kematian sel T
Telah dilaporkan bahwa bone marrow mesenchymal stem cells (BM-MSCs) menginduksi apoptosis sel T melalui jalur FasL yang bergantung pada Fas. Fas dan FasL adalah anggota keluarga reseptor faktor nekrosis tumor (TNF) dan TNF, masing-masing. Interaksi Fas dengan FasL mengaktifkan kaskade kaspase yang memulai apoptosis. Sel T yang mengalami apoptosis kemudian merangsang makrofag untuk menghasilkan TGF-β dalam jumlah tinggi, yang pada gilirannya meningkatkan sel T regulasi dan toleransi imun. DPSCs juga dapat menginduksi apoptosis sel T yang diaktifkan melalui mekanisme serupa dan mengurangi cedera jaringan terkait peradangan dalam model kolitis tikus. Selain itu, saat dikultur bersama sel B normal, PDLSC manusia menekan proliferasi, diferensiasi, dan migrasi sel B. Secara mekanis, PDLSC manusia menekan aktivasi sel B melalui kontak antar sel, yang sebagian besar dimediasi oleh PD1 dan PD-L1. Lebih lanjut, transplantasi PDLSC manusia allogenic menekan kekebalan humoral dalam model periodontitis babi mini.
Bagaimana MSCs/DSCs memperoleh dan menjaga sifat imunomodulatori mereka
Sitokin dan faktor sekresi lainnya
Studi menunjukkan MSCs tikus diinduksi oleh sitokin inflamasi. IFN-γ penting bagi sifat imunosupresif MSCs, dengan kehadiran TNF-α, IL-1α, atau IL-β juga diperlukan. MSCs manusia gunakan IDO untuk hambat sel T, MSCs tikus gunakan NO. Ekspresi molekul adhesi juga penting. IL-17 bekerja dengan IFN-γ dan TNF-α untuk tingkatkan PD-L1 pada MSCs. IL-6 dari sel endotelial aktifkan IL-6R dan STAT3 pada DPSCs. Sitokin inflamasi penting pada efek imun MSCs, TGF-β memiliki efek berlawanan pada efek imunosupresif MSCs. Analisis transkriptom sel tunggal oral manusia baru dilaporkan. Atlas transkriptom tunjukkan lanskap seluler kompleks dari jaringan oral, termasuk sel epitel, endotel, imun, dan stroma. Sel stroma utama merekrut neutrofil pada periodontitis. Rangsangan yang aktifkan sel stroma menghasilkan kemokin bagi neutrofil pada periodontitis perlu diidentifikasi.
