Menyusul kesuksesannya di akademi muda Lyon, tim cadangan, dan tim nasional Prancis U-17, Karim Benzema dipanggil ke tim senior Olympique Lyon di musim 2004/2005 yang membuat pemain Prancis itu memulai karir klub profesional seniornya. Setelah dipanggil ke tim utama oleh manajer saat itu, Paul Le Guen Karim Benzema bergabung dengan tim senior Lyon pada pertengahan musim. Sebelum PSG merekrut banyak pesepak bola terbaik hebat di dunia dan menguasai liga Prancis, diawal 2000s Lyon sangat mendominasi sepak bola Prancis.Â
Ini terbukti saat mereka mampu memenangkan 7 gelar liga berturut-turut dari 2001 hingga 2007. Sebelum AS Monaco menjadi penyumbang bibit muda terbaik di Prancis, lagi-lagi Lyon adalah penghasil bakat muda terbaik saat itu berkat kejelian mereka melihat potensi pemain.
 Sebut saja Hugo Lloris, Eric Abidal ,Michael Essien, Miralem Pjanic, Juninho hingga Karim Benzema. Adalah sedikit pemain yang lahir dari hasil pengamatan Lyon. Musim pertamanya bisa dibilang tidak begitu baik. Dia hanya membuat 6 penampilan tanpa gol satupun. Tetapi, diusianya yang baru 18 tahun, Benzema dipandang memiliki bakat bagus menjadi pemain masa depan klub untuk di kemudian hari. Perlahan tapi pasti, Benzema mulai mendapatkan tempat sebagai pemain utama.
 Pada musim keduanya, bisa dibilang cukup baik untuk pemain debutan. Dia mampu menorehkan 4 gol dan 5 asisst dari 16 laga. Merasa belum cukup baik, Benzema terus mengasah teknik, fisik dan kemampuannya menjebol gawang. Memasuki periode ke 3, musim 2006/2007 catatan Benzema semakin membaik. Pada tahap ini, dia mulai menjadi pilihan favorit sang pelatih Grard Houllier di poros penyerangan.
 27 laga mampu dia kemas, dengan torehan 8 gol dan 5 asisst. Puncaknya terjadi pada musim 2007/2008. Ketika Cristiano Ronaldo menjadi raja di liga Inggris, Benzema menjadi pusat perhatian di Liga Prancis. Pada musim itu, dia hampir selalu dimainkan disetiap pertandingan. Selama musim 2007/2008 Karim Benzema benar-benar menjalankan perannya sebagai striker utama Lyon dengan kaos nomor 10 di punggungnya.
 Statistiknya dimusim tersebut cukup untuk membuktikan bahwa dirinya telah berubah menjadi striker mematikan. Ketika itu dia mampu mengakhiri musim dengan catatan 31 gol dan 10 asisst dalam 52 pertandingan di semua kompetisi, yang membantu klubnya mempertahankan gelar Ligue 1 dan memenangkan Piala Prancis.
Menjadi pilar Lyon dan dinobatkan oleh France Football dalam penghargaan Ballon d'Or 2008, yang kala itu dimenangkan oleh Cristiano Ronaldo, tentu membuat Lyon wajib mempertahankan keberadaan Benzema. Dia kemudian menandatangani perpanjangan kontrak dengan klubnya hingga 2013. Akan tetapi, musim 2008/2009 bukanlah musim yang bagus bagi Lyon, meskipun Benzema mampu mengemas 23 gol, tetapi mereka harus rela kehilangan trofi di Ligue 1, yang mengakhiri perjalanan 7 gelar liga mereka berturut-turut.
 Setelah musim ini Benzema mulai membuka diri untuk meninggalkan Prancis. Dengan statusnya sebagai Top Skor liga Prancis musim 2007/2008, dan salah satu bakat menjanjikan di Eropa tentu tidak begitu sulit untuk Benzema mendapatkan klub baru. Setelah musim luar biasa bersama Lyon dengan torehan 66 gol, Benzema diumumkan akan bergabung dengan raksasa Spanyol Real Madrid dengan nilai transfer sebesar 35 juta.Â
Setelah melewati tes medis, Benzema kemudian menandatangani kontrak 6 tahun dengan salah satu klub paling bergengsi di dunia. Ketika itu Benzema menjadi bagian dalam pembangunan Los Galaticos jilid 2 Real Madrid yang di pimpin oleh Florentino Perez.
 Nama besar seperti Xabi Alonso, Ricardo Kaka hingga Cristiano Ronaldo berhasil didatangkan El Real.
Pada saat itu sebenarnya ada klub lain yang menginginkan tandan tangannya, Manchester United. Pada 2019 silam, presiden Lyon, Jean Michel Aulas mengakui bahwa tawaran MU untuk Benzema sebenarnya lebih besar dari tawaran Real Madrid, tetapi impian Benzema adalah bermain untuk Los Blancos.Â
