Dari Perisai ke Pedang: DNA Damage Response untuk Terapi AML

Dikisahkan pada suatu pelosok desa, tinggalah sebuah keluarga yang dapurnya tak berasap. Terlihat rumahnya yang seakan-akan bisa roboh kapan saja dengan struktur yang sudah tidak jelas. Untuk menopang keluarganya, ayah dari keluarga ini mengambil dua pekerjaan berat, yakni sebagai pekerja bangunan dan juga petani.

Pekerjaan pertama ayah ini adalah sebuah pekerja bangunan yang keseharian bekerjanya selalu terpapar zat-zat berbahaya, seperti benzen dari tempat bekerjanya dan asap rokok yang berkepul-kepul dari rekan kerjanya. Lalu, pekerjaan keduanya, yaitu seorang petani. Sebagai seorang petani, tentunya ayah ini akan sering menggunakan pestisida agar hasil panennya tidak diambil oleh hewan-hewan perusak. Kedua pekerjaan ini selalu ditekuninya demi mencukupi kebutuhan hidup keluarganya.

Pada suatu pagi, tiba-tiba ayah ini mengalami kelelahan yang luar biasa walaupun sudah terbiasa untuk kerja dari pagi sampai malam tanpa henti. Lelah yang dirasakan kali ini sungguh berbeda. Selain itu, terlihat bahwa ayah ini memiliki kulit yang sangat pucat, bahkan juga mengalami demam. 

Ayah ini pun memutuskan untuk meliburkan diri dari kerja terlebih dahulu. Saat dirawat oleh keluarganya di rumah, kondisi ayahnya tak kunjung membaik. Muncul benjolan merah keunguan di kulitnya yang diikuti juga dengan kemudahannya untuk memar. Akhirnya, keluarga ayah ini pun memutuskan untuk membawanya ke rumah sakit. Saat diperiksakan, nasnya ayah ini didiagnosis dengan penyakit AML atau leukemia mieloblastik akut.

Tahukah kalian apa penyakit AML itu?

Penyakit leukemia mieloblastik akut atau acute myeloid leukemia (AML) merupakan suatu kelainan sel darah berupa keganasan yang ditandai dengan perbanyakan dan pertumbuhan tak terkendali dari sel punca darah yang muda dalam sumsum tulang dan darah. Penderita AML memiliki beberapa gejala yang khusus, seperti mudah lelah, sulit bernafas, dan munculnya pendarahan dan tanda-tanda infeksi yang merupakan akibat dari kegagalan fungsi sumsum tulang. Sayangnya, penyakit AML ini memiliki resistensi terhadap kemoterapi yang merupakan pengobatan konvensional untuk kanker

Nah, berdasarkan National Cancer Institute, pada tahun 2020 ada sebanyak 73.168 orang yang mengidap AML, tetapi angka kejadian tersebut hanya dihitung di Amerika Serikat. Selain itu, berdasarkan perhitungan ini, kurang lebih 0,5% dari jumlah total penduduk akan didiagnosis dengan penyakit AML pada suatu titik di kehidupannya. Dari semua pengidap AML ini, hanya sekitar 31,7% orang yang bisa hidup di atas lima tahun setelah terdiagnosis.

Apa sih yang bisa menyebabkan terjadinya AML?

AML ini disebabkan oleh serangkaian kelainan genetik yang menyebabkan terjadinya penataan ulang kromosom. Ada beberapa kelainan kromosom yang sering menyebabkan AML, misalnya translokasi atau pertukaran bagian antara kromosom nomor 15 dengan 17, inversi atau pembalikan pada kromosom nomor 16, dan trisomi kromosom nomor 8 yang menyebabkan jumlah pasang kromosom ini menjadi tiga pasang. 

Nah, penataan ulang kromosom ini dapat terjadi dari lahir, yang biasa disebut dengan kelainan kongenital, ataupun karena paparan zat berbahaya seperti pada cerita sang Ayah dari keluarga miskin tadi. Beberapa zat yang bisa menyebabkan kelainan ini misalnya paparan benzen, asap rokok, radiasi ionisasi, dan kontak berlebih dengan area elektromagnetik. Selain itu, berdasarkan sebuah literatur yang diterbitkan oleh JIMKI, AML juga bisa disebabkan oleh gaya hidup yang tidak baik, merokok, obesitas, serta asupan makanan.

Terjadinya perubahan tata letak kromosom ini akan memberikan sebuah sinyal yang menandakan adanya kerusakan DNA untuk segera diperbaiki. Perbaikan ini bisa dilakukan dengan cara mematikan sel agar kesalahan gen tersebut tidak terduplikasi, yang biasa disebut dengan apoptosis, atau dengan memicu perbaikan DNA secara langsung. Sistem alur respons inilah yang biasa kita sebut dengan DNA Damage Response (DDR).

DNA Damage Response sebagai Pahlawan Utama 

DDR merupakan proses seluler yang memperbaiki kerusakan pada DNA dan mencegah adanya akumulasi mutasi pada tingkat seluler. Dalam tahap-tahapan DDR, ada berbagai komponen yang berperan aktif dalam memastikan kelancaran dari proses ini, seperti ATR, ATM, Chk1, Chk2, dan berbagai macam protein lainnya. 

Eits, tenang-tenang, ternyata interaksi antarkomponen ini tak serumit kelihatannya lho! Nah, untuk makin mempermudah pemahaman tentang DDR ini, kita hanya akan membahas salah satu tahapan dari proses ini, yaitu proses persinyalan ATR dan Chk1. Sesuai namanya, proses ini memiliki dua komponen utama, yakni protein ATR dan Chk1. ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein) adalah salah satu protein yang berperan penting dalam proses DDR. Fungsi utama dari ATR sendiri adalah untuk mendeteksi kerusakan DNA serta mensinyalkan dan menginisiasi proses perbaikan DNA. Lalu, Chk1 (Checkpoint kinase 1) merupakan protein yang melanjutkan persinyalan dari ATR.

Kedua komponen utama dari DDR ini akan bekerja sama untuk memastikan respons yang tepat dari proses transduksi sinyal dalam sel. Pertama, ATR akan mendeteksi kerusakan pada DNA dan mengaktifkan Chk1. Chk1 yang sudah teraktivasi akan menyebabkan pemberhentian siklus sel sehingga sel dapat memperbaiki DNA. Selain itu, ATR juga dapat mengaktivasi komponen lain, seperti ATM untuk persinyalan perbaikan DNA. 

ATM (Ataxia-telangiectasia mutated) adalah protein lain yang salah satu fungsi utamanya untuk memulai DDR. DNA yang berhasil diperbaiki dapat melanjutkan perbanyakan jumlah sel. Proses ini berperan penting dalam regulasi pembelahan sel yang aktif secara terus-menerus, misalnya pada sumsum tulang. 

Salah satu penyakit yang terkait dengan sumsum tulang adalah AML. Secara umum, mekanisme DDR sangat berfungsi untuk mendeteksi dan memperbaiki kerusakan DNA. Namun, pada AML sendiri, mekanisme dan fungsi DDR terkadang mengalami kelainan karena adanya mutasi pada gen yang mengatur DDR atau mekanisme lainnya sehingga ketika mekanisme ini defektif, kerusakan DNA dapat terakumulasi dan dapat memicu mutasi. Mutasi tersebut akan menyebabkan pertumbuhan sel-sel kanker sehingga berkebalikan dari apa yang ingin diselesaikan oleh DDR. Fungsi yang tidak normal inilah yang berkontribusi pada peningkatan perkembangan sel AML.

Terus apa sih hubungannya DDR dengan AML?

Ternyata, ketidaknormalan fungsi DDR ditemukan dalam 20% kasus AML di seluruh dunia, yang mana kelainan ini berupa mutasi pada gen ATR dan juga Chk1. Kekurangan ekspresi ATR dapat menyebabkan penurunan kapasitas perbaikan DNA, sedangkan kelebihan ekspresi ATR dapat menyebabkan perkembangan sel yang tidak terkontrol yang dapat mengarah ke perkembangan kanker. 

Ekspresi Chk1 yang berlebih juga merupakan salah satu kelainan DDR pada kasus AML ataupun penyakit kanker lainnya. Chk1 yang dihasilkan secara berlebih akan menyebabkan sel kanker AML dapat bertahan serta berkembang sehingga resisten terhadap pengobatan kemoterapi.

Singkatnya, mekanisme DDR defektif akan memunculkan dampak negatif yang tidak diinginkan. Walaupun begitu, mekanisme DDR defektif dapat bekerja seperti pedang bermata dua. Kita dapat mengeksplorasi dan mengeksploitasi mekanisme abnormal ini untuk tujuan pengobatan. 

Seperti yang kita ketahui, sel AML sendiri memiliki resistensi terhadap pengobatan konvensional menggunakan obat-obatan genotoksik yang merupakan sifat dari pengobatan kemoterapi. Namun, kita dapat memanfaatkan mekanisme DDR defektif untuk menyebabkan sel kanker memiliki kemampuan memperbaiki kerusakan DNA yang lemah sehingga membuatnya lebih sensitif terhadap obat kemoterapi yang dapat langsung menyerang sel kanker AML.

Menghambat Ternyata Membantu Melawan 

Sebuah studi klinik menunjukkan bahwa menargetkan jalur DDR menggunakan agen spesifik dapat memberikan beberapa potensi untuk pengobatan AML. Terapi yang menargetkan DDR dapat memanfaatkan sifat sel AML yang sensitif terhadap kerusakan DNA. Beberapa contoh dari terapi ini di antaranya adalah menggunakan penghambat atau inhibitor ATR dan inhibitor Chk1.

Nah, agen spesifik ini contohnya seperti ceralasertib yang merupakan inhibitor ATR, kini sedang dieksplorasi untuk menjadi salah satu pengobatan AML. Ceralasertib bekerja dengan cara menargetkan beberapa aspek dari respons DDR yang akan membantu mendegradasi dan memicu kematian pada sel AML. Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya, ATR memiliki tugas penting dalam memperbaiki kerusakan DNA. Namun, pada kasus AML, kita menggunakan ceralasertib sebagai penghambat ATR.

Mengapa kita harus menghambat mekanisme ATR di kasus AML? 

Ternyata, ekspresi ATR yang berlebih akan menyebabkan sel AML berkembang lebih cepat. Oleh karena itu, pemanfaatan ceralasertib sebagai penghambat ATR dapat membantu menurunkan progres dari perkembangan sel AML. Ceralasertib yang menargetkan ATR akan menghentikan proses perbaikan DNA dan akan membuat adanya akumulasi kerusakan DNA pada sel AML. Akumulasi kerusakan ini akan mendorong sel-sel AML yang berbahaya bagi tubuh kita untuk menuju kematian sel.

Selain membuat sel AML menuju kematian, penghambatan fungsi ATR ini juga dapat membuat pengobatan kemoterapi menjadi lebih efektif. Banyak pengobatan AML yang membutuhkan kemoterapi untuk menghentikan pertumbuhan sel AML dengan cara merusak DNA dari sel tersebut. 

Namun, seperti yang sudah disebutkan sebelumnya, sel AML memiliki resistensi terhadap pengobatan kemoterapi yang bersifat genotoksik. Kabar baiknya, resistensi terhadap kemoterapi ini dapat diatasi dengan mekanisme penghambat ATR menggunakan ceralasertib juga. Ceralasertib dapat membunuh sel AML yang resisten terhadap kemoterapi sehingga menawarkan pengobatan yang menjanjikan. Efek sinergis ini dapat membantu pengobatan kemoterapi menjadi lebih efektif dan memberikan hasil yang lebih baik untuk pasien.

Selain inhibitor ATR, inhibitor Chk1 juga dapat menjadi pengobatan yang menjanjikan pada kasus AML. Obat ini memiliki fungsi yang hampir sama seperti inhibitor ATR, yaitu dengan menargetkan jalur DDR, terutama pada protein Chk1. Chk1 bertugas mengoordinasikan perbaikan DNA setelah adanya sinyal dari ATR. 

Jika kita membiarkan Chk1 memperbaiki kerusakan DNA pada sel AML, sel AML akan terus berkembang. Pada saat itulah, inhibitor Chk1 bekerja untuk menghambat fungsi perbaikan dari Chk1. Banyaknya DNA sel AML yang rusak dan tidak diperbaiki akan makin menumpuk. Peningkatan akumulasi kerusakan ini dapat membebani mekanisme perbaikan sel sehingga akan memicu kematian sel AML. Sama seperti fungsi inhibitor ATR, inhibitor Chk1 juga bekerja secara sinergis dengan pengobatan kemoterapi. Dengan fungsi Chk1 yang terhambat, proses perusakan DNA sel AML oleh sifat genotoksik kemoterapi akan menurunkan perkembangan sel AML.

Mengidentifikasi terapi melalui agen-agen spesifik yang telah dibahas, seperti inhibitor ATR dan inhibitor Chk1 merupakan tantangan tersendiri untuk penemuan pengobatan AML. Dengan adanya agen-agen spesifik yang menargetkan jalur DDR, mereka akan mampu membantu mengurangi adanya resistensi AML terhadap kemoterapi. 

Selain itu, meneruskan perkembangan ini dapat membuka berbagai potensi untuk saling mengkolaborasikan beberapa agen spesifik agar mampu secara lebih lanjut menurunkan kemungkinan sel AML untuk berkembang. Mengeksplorasi sebagian kecil dari luasnya dunia biomolekuler ini telah membuka pandangan kita tentang banyaknya potensi yang bisa dimanfaatkan untuk menyembuhkan AML dan berbagai penyakit lainnya. Seperti sebuah peribahasa yang sering kita dengar, 

Sedikit-sedikit, nanti jadi bukit

Kita tidak pernah tahu, dari suatu hal sekecil protein dalam tubuh kita dapat mengakibatkan perubahan sebesar hidup dan mati seseorang.