Dari Perisai ke Pedang: DNA Damage Response untuk Terapi AML

DNA Damage Response sebagai Pahlawan Utama 

DDR merupakan proses seluler yang memperbaiki kerusakan pada DNA dan mencegah adanya akumulasi mutasi pada tingkat seluler. Dalam tahap-tahapan DDR, ada berbagai komponen yang berperan aktif dalam memastikan kelancaran dari proses ini, seperti ATR, ATM, Chk1, Chk2, dan berbagai macam protein lainnya. 

Eits, tenang-tenang, ternyata interaksi antarkomponen ini tak serumit kelihatannya lho! Nah, untuk makin mempermudah pemahaman tentang DDR ini, kita hanya akan membahas salah satu tahapan dari proses ini, yaitu proses persinyalan ATR dan Chk1. Sesuai namanya, proses ini memiliki dua komponen utama, yakni protein ATR dan Chk1. ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein) adalah salah satu protein yang berperan penting dalam proses DDR. Fungsi utama dari ATR sendiri adalah untuk mendeteksi kerusakan DNA serta mensinyalkan dan menginisiasi proses perbaikan DNA. Lalu, Chk1 (Checkpoint kinase 1) merupakan protein yang melanjutkan persinyalan dari ATR.

Kedua komponen utama dari DDR ini akan bekerja sama untuk memastikan respons yang tepat dari proses transduksi sinyal dalam sel. Pertama, ATR akan mendeteksi kerusakan pada DNA dan mengaktifkan Chk1. Chk1 yang sudah teraktivasi akan menyebabkan pemberhentian siklus sel sehingga sel dapat memperbaiki DNA. Selain itu, ATR juga dapat mengaktivasi komponen lain, seperti ATM untuk persinyalan perbaikan DNA. 

ATM (Ataxia-telangiectasia mutated) adalah protein lain yang salah satu fungsi utamanya untuk memulai DDR. DNA yang berhasil diperbaiki dapat melanjutkan perbanyakan jumlah sel. Proses ini berperan penting dalam regulasi pembelahan sel yang aktif secara terus-menerus, misalnya pada sumsum tulang. 

Salah satu penyakit yang terkait dengan sumsum tulang adalah AML. Secara umum, mekanisme DDR sangat berfungsi untuk mendeteksi dan memperbaiki kerusakan DNA. Namun, pada AML sendiri, mekanisme dan fungsi DDR terkadang mengalami kelainan karena adanya mutasi pada gen yang mengatur DDR atau mekanisme lainnya sehingga ketika mekanisme ini defektif, kerusakan DNA dapat terakumulasi dan dapat memicu mutasi. Mutasi tersebut akan menyebabkan pertumbuhan sel-sel kanker sehingga berkebalikan dari apa yang ingin diselesaikan oleh DDR. Fungsi yang tidak normal inilah yang berkontribusi pada peningkatan perkembangan sel AML.

Terus apa sih hubungannya DDR dengan AML?

Ternyata, ketidaknormalan fungsi DDR ditemukan dalam 20% kasus AML di seluruh dunia, yang mana kelainan ini berupa mutasi pada gen ATR dan juga Chk1. Kekurangan ekspresi ATR dapat menyebabkan penurunan kapasitas perbaikan DNA, sedangkan kelebihan ekspresi ATR dapat menyebabkan perkembangan sel yang tidak terkontrol yang dapat mengarah ke perkembangan kanker. 

Ekspresi Chk1 yang berlebih juga merupakan salah satu kelainan DDR pada kasus AML ataupun penyakit kanker lainnya. Chk1 yang dihasilkan secara berlebih akan menyebabkan sel kanker AML dapat bertahan serta berkembang sehingga resisten terhadap pengobatan kemoterapi.

Singkatnya, mekanisme DDR defektif akan memunculkan dampak negatif yang tidak diinginkan. Walaupun begitu, mekanisme DDR defektif dapat bekerja seperti pedang bermata dua. Kita dapat mengeksplorasi dan mengeksploitasi mekanisme abnormal ini untuk tujuan pengobatan. 

Seperti yang kita ketahui, sel AML sendiri memiliki resistensi terhadap pengobatan konvensional menggunakan obat-obatan genotoksik yang merupakan sifat dari pengobatan kemoterapi. Namun, kita dapat memanfaatkan mekanisme DDR defektif untuk menyebabkan sel kanker memiliki kemampuan memperbaiki kerusakan DNA yang lemah sehingga membuatnya lebih sensitif terhadap obat kemoterapi yang dapat langsung menyerang sel kanker AML.