Perilaku Merokok; Oksidan dan Antioksidan

Rokok mempunyai aspek yang berbeda dari banyak tantangan kesehatan yang ada. Komoditas rokok diminati banyak konsumen dengan tingkat penjualan yang tinggi, dan menjadi salah satu bentuk kebiasaan yang sangat umum di Masyarakat [1]. Rokok telah diperdagangkan di Indonesia sejak tahun 1920. Angka kejadian penyakit akibat merokok di Indonesia diperkirakan masih tinggi. Pada tahun 2016, 39,5% penduduk Indonesia berusia 15 tahun ke atas adalah perokok aktif; proporsi ini 7,4% lebih tinggi dari rata-rata global. Selain itu, persentase pria Indonesia yang merokok tembakau meningkat drastis dari 56,2% pada tahun 2000 menjadi 76,2% pada tahun 2015 [2]. 

Perilaku merokok merupakan faktor risiko untuk terjangkit penyakit kardiovaskular, kanker, tumor, dan penyakit paru obstruksi kronis (PPOK) [3]. Hal tersebut diketahui karena dalam asap rokok (fase gas dan partikel) mengandung komponen pengoksidasi, karsinogenik, dan Reactive Oxygen Species (ROS) yang merusak gen, makromolekul dan membran sel [4].

Oksidan atau sering dikenal oleh masyarakat radikal bebas merupakan atom, molekul, atau ion yang tidak stabil, redoks aktif, dan sangat reaktif terhadap target seluler dan sub seluler karena mengandung elektron yang tidak berpasangan [5], [6]. 

Radikal bebas adalah produk sampingan dari reaksi alami yang terjadi di dalam tubuh, termasuk proses metabolisme dan respon sistem imun [5], [7], [8]. Sumber radikal bebas eksogen termasuk zat yang ada di udara yang kita hirup, makanan yang kita makan, dan air yang kita minum [5], [7]. Faktor lingkungan dan gaya hidup, seperti merokok, merupakan sumber utama paparan radikal bebas eksogen pada manusia [9]--[11]. Radikal bebas dapat merusak struktur seluler, seperti membran sel, atau makromolekul (protein, lipid, dan asam nukleat) melalui proses yang melibatkan abstraksi elektron [5], [6]. Proses ini disebut "oksidasi", dan kerusakan yang ditimbulkan disebut "kerusakan oksidatif" [5], [6].

Asap rokok terdiri dari Mainstream Smoke (MS) dan Sidestream Smoke (SS), kedua bagian tersebut membawa radikal bebas dalam jumlah yang besar [10], [11]. MS dihasilkan saat menghisap rokok, yang dihirup langsung dari filter atau ujung rokok ke dalam rongga mulut dan turun ke saluran pernapasan [12]. Sedangkan SS dibentuk dengan membakar rokok dari ujung yang menyala, dan dihasilkan di antara isapan rokok [12]. Baik MS dan SS dapat dibagi menjadi dua bagian sesuai dengan ukuran konstituennya [13]. Kedua bagian tersebut meliputi bagian partikel (tar) dan bagian gas [12]. 

Pada bagian tar terdiri dari senyawa, yang berdiameter 0,1-1 m (rata-rata = 0,2 m), dan bagian gas terdiri dari bahan kimia dengan diameter lebih kecil dari 0,1 m [11], [12]. Bagian gas dan tar dari asap rokok mengandung radikal bebas dalam jumlah yang besar. Bagian gas menghasilkan lebih dari 1015 radikal bebas dengan setiap tiupan yang dihirup. Bagian tar memproduksi hampir 1017 radikal bebas per gram [11]. Radikal bebas ini adalah spesies radikal yang terdiri atas karbon, nitrogen, dan oksigen, seperti semiquinone, hidroksil, dan radikal superoksida [11], [14]. Radikal kecil yang terdiri atas oksigen dan karbon dalam bagian gas, jauh lebih reaktif daripada radikal bebas bagian tar [11], [14].

ROS terdiri dari intermediet oksigen radikal bebas dan non radikal bebas, seperti hidrogen peroksida, superoksida, oksigen singlet, dan radikal hidroksil [6]--[8]. ROS dihasilkan sebagai produk sampingan dari metabolisme aerobik oksigen dan memainkan peran kunci dalam homeostasis dan pensinyalan sel [6], [15]. ROS juga terlibat dalam proses metabolisme dan imunitas lainnya, misalnya melalui jalur Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase (NADPH) [16]. 

Selain itu, ROS diproduksi oleh sel fagosit, seperti neutrofil, eosinofil, dan fagosit mononuklear (misalnya makrofag) sebagai respons terhadap stressor [6], [17]. Pembentukan ROS juga dapat distimulasi oleh berbagai agen eksogen, termasuk polutan, agen makanan, obat-obatan, faktor gaya hidup, atau radiasi [6]. Sejumlah besar ROS diproduksi di mitokondria sebagai produk sampingan alami dari fosforilasi oksidatif, yang menghasilkan Adenosin Trifosfat (ATP). ATP digunakan sebagai sumber energi untuk sebagian besar fungsi seluler, termasuk transpor aktif dan pensinyalan sel [18]. 

Produksi ATP terjadi terutama melalui respirasi aerobik menggunakan mekanisme Electron Transport Chain (ETC) [18]. ETC beroperasi melalui transfer elektron dari satu kompleks ke kompleks lainnya melalui reaksi redoks, dan diakhiri dengan oksigen sebagai akseptor elektron terakhir [19]. Sel memperoleh ATP dalam jumlah besar melalui proses ini, namun karena kebocoran elektron, ETC juga dapat menghasilkan produksi berbagai ROS [19]. ROS yang dihasilkan dapat secara langsung atau tidak langsung merusak target seluler dan sub-seluler, sehingga mengakibatkan konsekuensi biologis yang merugikan [5]--[8].

Sel memiliki mekanisme pertahanan antioksidan yang rumit untuk menangkal efek ROS [20]. Namun, faktor eksternal, misalnya lingkungan, dapat menambah beban ROS pada sel, sehingga membebani sistem pertahanan antioksidan dan mengganggu homeostasis antara oksidan dan antioksidan [9]. Ketidakseimbangan ini dikenal secara luar oleh masyarakat sebagai "stres oksidatif", suatu kondisi dimana jumlah ROS melebihi kapasitas sistem antioksidan dalam suatu organisme [21]. Pada manusia, paparan lingkungan dan faktor gaya hidup, khususnya merokok, merupakan sumber utama stres oksidatif [5], [6].

Stres oksidatif dapat menginduksi baik apoptosis (kematian sel terprogram), maupun penuaan seluler (keadaan penghentian pertumbuhan permanen, tanpa apoptosis) [22]. Apakah sel mengalami apoptosis atau penuaan tergantung pada tingkat keparahan kerusakan dan jenis jaringan, namun kedua kejadian tersebut bertindak sebagai mekanisme perlindungan untuk mencegah keparahan sel yang rusak  [17]. Ini untuk menghindari ketidakstabilan genomik dan perbanyakan kerusakan yang diinduksi pada sel progeni [17]. Namun, setelah menghindari apoptosis atau penuaan, stres oksidatif dan kelebihan ROS dalam sel dapat merusak target makromolekul lebih lanjut, seperti protein, lipid, dan asam nukleat [5], [6]. 

Akumulasi bukti mendukung peran utama stres oksidatif dalam perkembangan berbagai penyakit pada tubuh manusia [39, 40, 57, 58]. ROS  terdiri dari superoksida, radikal hidroksil, hidrogen peroksida. Radikal hidroksil merupakan oksidan paling kuat karena dapat langsung menyerang dan merusak DNA [7], [8]. Meskipun superoksida dan hidrogen peroksida tidak sereaktif radikal hidroksil, mereka merupakan produk sampingan metabolisme aerobik yang melimpah, dan dapat mengalami reaksi Haber-Weiss dengan besi untuk menghasilkan radikal hidroksil [8]. Dengan demikian, penumpukan superoksida dan hidrogen peroksida masih merupakan kontributor utama akumulasi kerusakan DNA oksidatif, karena kedua ROS ini dapat diubah menjadi radikal hidroksil yang pada gilirannya dapat menyebabkan kerusakan pada DNA [7], [8].

Pada tubuh manusia, terdapat beragam mekanisme pertahanan antioksidan, yang mengatur kadar ROS [20]. Ini termasuk antioksidan enzimatik dan non-enzimatik [23]. Antioksidan enzimatik yang paling menonjol adalah Superoxide Dismutases (SOD), Glutathione Peroxidases (GPx), dan Glutathione S-transferases (GST) [23], [24]. Antioksidan non-enzimatik utama adalah glutathione intraseluler (GSH)[23]. Enzim SOD mengkatalisis konversi superoksida menjadi hidrogen peroksida [25]. Hidrogen peroksida yang dihasilkan kemudian direduksi oleh enzim GPx menggunakan GSH sebagai kofaktor, menghasilkan H2O dan GSH teroksidasi (GSSG) [26]. Enzim GST mengkatalisis konjugasi GSH menjadi senyawa lipofilik, termasuk radikal bebas dan produk sampingannya, sehingga membantu memfasilitasi detoksifikasi seluler [27]. Oleh karena itu, baik enzim GPx maupun GST bergantung pada GSH untuk menjalankan fungsi antioksidan tersebut [26], [27]. Sebuah penelitian melaporkan penurunan yang signifikan dalam aktivitas SOD dan GPx pada eritrosit perokok dibandingkan dengan bukan perokok, hal ini menunjukkan bahwa ROS yang terkait dengan merokok mengarah pada saturasi enzim antioksidan, sehingga mengurangi bioavailabilitasnya [28]. Tingkat ekspresi GPx pada perokok bervariasi tergantung pada jenis jaringan. Pada pasien PPOK terkait merokok, GPx diregulasi ke atas di jaringan epitel paru, tetapi diregulasi ke bawah di komponen darah, seperti plasma dan eritrosit [29]. SOD telah terbukti memberikan perlindungan terhadap kerusakan oksidatif, seperti lesi DNA teroksidasi dan produk peroksidasi lipid [30].

GSH adalah antioksidan non enzimatik, yang mendetoksifikasi radikal bebas atau produk sampingan dari reaksinya baik secara langsung maupun tidak langsung melalui reaksi yang dikatalisis oleh enzim GPx dan GST [26], [27]. GSH juga meningkatkan aktivitas antioksidan lain, seperti vitamin C dan E, sehingga meningkatkan kapasitas pertahanan antioksidan secara keseluruhan [23], [27]. Namun, sifat antioksidan GSH dapat dikurangi, sehingga dapat dibanjiri oleh ROS berlebihan yang dihasilkan selama peningkatan keadaan stres oksidatif, misalnya merokok [31]. 

Selain itu, aktivitas dan fungsi GSH dapat dihambat oleh adanya logam yang ada dalam asap rokok [27]. Misalnya, logam seperti arsenik, kadmium, merkuri, dan timbal dapat mengganggu aktivitas atau fungsi GSH dengan mengikat tripeptida dan mengurangi ketersediaannya untuk reaksi antioksidan. Logam lain dalam asap rokok, seperti kromium, nikel, besi, dan tembaga secara tidak langsung dapat berdampak pada sistem pertahanan antioksidan dengan menjalani siklus redoks, sedangkan dengan adanya hidrogen peroksida menghasilkan beban tambahan ROS [5], [6]. 

Penurunan mekanisme pertahanan antioksidan membuat tingkat ROS meningkat, sehingga mendukung kondisi di mana target makromolekul dapat dengan mudah diserang oleh ROS yang berlebih [5], [6]. Kerusakan yang terjadi protein, lipid, dan asam nukleat kemudian dapat menyebabkan gangguan fungsi seluler utama, yang mengakibatkan timbulnya penyakit [6]. Banyak bukti mendukung peran penting kerusakan oksidatif pada makromolekul dalam perkembangan berbagai penyakit terkait merokok [31] .

Secara sederhana dapat dikatakan bahwa pada hakekatnya antioksidan ialah senyawa yang dengan mudah akan memberi elektron. Dengan demikian maka suatu oksidan dan radikal bebas akan lebih dahulu bereaksi dengan antioksidan dibandingkan dengan sel jaringan tubuh, sehingga sel tubuh tersebut tetap selamat dan utuh [32]. Dengan kata lain, antioksidan ialah suatu zat yang dapat meredam efek destruktif radikal bebas. 

Berdasarkan dua mekanisme pencegahan dampak negatif oksidan dan radikal bebas, antioksidan dapat dibagi menjadi dua golongan, yaitu antioksidan pencegah dan antioksidan pemutus rantai (chain breaking antioxidants). Antioksidan pencegah antara lain SOD, katalase, glutation peroksidase. Antioksidan pemutus rantai antara lain adalah golongan antioksidan tokoferol (vitamin E), beta karoten (pro vitamin A) dan asam askorbat (vitamin C) [33].

Tantangan kesehatan terkait perilaku merokok di masa mendatang adalah upaya promotif untuk mencegah orang yang bukan perokok untuk mulai merokok, dan berpotensi menjadi perokok jangka panjang (mencegah inisiasi merokok). Selanjutnya adalah dengan memberikan edukasi yang memadai kepada perokok, tentang risiko kesehatan yang terkait dengan merokok (mempromosikan penghentian merokok) [34]. Upaya ini sebagian besar telah berhasil sebagaimana dibuktikan oleh penurunan substansial dalam prevalensi merokok dan denormalisasi merokok di beberapa negara. Selanjutnya juga yang tak kalah penting adalah memberikan anjuran untuk memperbaiki asupan makanan yang mengandung antioksidan, sehingga dapat mengurangi tingkat keparahan penyakit akibat paparan radikal bebas dari asap rokok [24].

Referensi :

[1]        H. Chauhan and P. Setia, "Discouraging cigarette smoking through de-marketing strategies," Future Business Journal, vol. 2, no. 1, pp. 31--39, Jun. 2016, doi: 10.1016/j.fbj.2016.01.002.

[2]        H. Holipah, H. W. Sulistomo, and A. Maharani, "Tobacco smoking and risk of all-cause mortality in Indonesia," PLoS One, vol. 15, no. 12 December, Dec. 2020, doi: 10.1371/journal.pone.0242558.

[3]        S. Kotlyarov, "The Role of Smoking in the Mechanisms of Development of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Atherosclerosis," International journal of molecular sciences, vol. 24, no. 10. NLM (Medline), May 01, 2023. doi: 10.3390/ijms24108725.

[4]        M. Sharifi-Rad et al., "Lifestyle, Oxidative Stress, and Antioxidants: Back and Forth in the Pathophysiology of Chronic Diseases," Frontiers in Physiology, vol. 11. Frontiers Media S.A., Jul. 02, 2020. doi: 10.3389/fphys.2020.00694.

[5]        M. Yan, J. C. Lo, J. T. Edwards, and P. S. Baran, "Radicals: Reactive Intermediates with Translational Potential," Journal of the American Chemical Society, vol. 138, no. 39. American Chemical Society, pp. 12692--12714, Oct. 05, 2016. doi: 10.1021/jacs.6b08856.

[6]        B. C. Dickinson and C. J. Chang, "Chemistry and biology of reactive oxygen species in signaling or stress responses," Nature Chemical Biology, vol. 7, no. 8. Nature Publishing Group, pp. 504--511, 2011. doi: 10.1038/nchembio.607.

[7]        J. Cadet, K. J. A. Davies, M. H. Medeiros, P. Di Mascio, and J. R. Wagner, "Formation and repair of oxidatively generated damage in cellular DNA," Free Radical Biology and Medicine, vol. 107. Elsevier Inc., pp. 13--34, Jun. 01, 2017. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.049.

[8]        M. Dizdaroglu, "Oxidatively induced DNA damage and its repair in cancer," Mutation Research - Reviews in Mutation Research, vol. 763. Elsevier, pp. 212--245, Jan. 01, 2015. doi: 10.1016/j.mrrev.2014.11.002.

[9]        G. N. Wogan, S. S. Hecht, J. S. Felton, A. H. Conney, and L. A. Loeb, "Environmental and chemical carcinogenesis," Semin Cancer Biol, vol. 14, no. 6, pp. 473--486, 2004, doi: 10.1016/j.semcancer.2004.06.010.

[10]      K. K. Stone, E. Bermudez, and W. A. Pryor, "Aqueous Extracts of Cigarette Tar Containing the Tar Free Radical Cause DNA Nicks in Mammalian Cells."

[11]      W. A. Pryor, "Cigarette Smoke Radicals and the Role of Free Radicals in Chemical Carcinogenicity," 1997.

[12]      S. S. Hecht, "Lung carcinogenesis by tobacco smoke," Int J Cancer, vol. 131, no. 12, pp. 2724--2732, Dec. 2012, doi: 10.1002/ijc.27816.

[13]      A. Strzelak, A. Ratajczak, A. Adamiec, and W. Feleszko, "Tobacco smoke induces and alters immune responses in the lung triggering inflammation, allergy, asthma and other lung diseases: A mechanistic review," International Journal of Environmental Research and Public Health, vol. 15, no. 5. MDPI AG, May 21, 2018. doi: 10.3390/ijerph15051033.

[14]      U. Department of Health, H. Services, C. for Disease Control, N. Center for Chronic Disease Prevention, H. Promotion, and O. on Smoking, "Smoking Cessation: A Report of the Surgeon General."

[15]      T. Horinouchi, T. Higashi, Y. Mazaki, and S. Miwa, "Carbonyl Compounds in the Gas Phase of Cigarette Mainstream Smoke and Their Pharmacological Properties," 2016.

[16]      A. V. Belikov, B. Schraven, and L. Simeoni, "T cells and reactive oxygen species," Journal of Biomedical Science, vol. 22, no. 1. BioMed Central Ltd., Oct. 15, 2015. doi: 10.1186/s12929-015-0194-3.

[17]      X. Chen, M. Song, B. Zhang, and Y. Zhang, "Reactive Oxygen Species Regulate T Cell Immune Response in the Tumor Microenvironment," Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2016. Hindawi Publishing Corporation, 2016. doi: 10.1155/2016/1580967.

[18]      M. Dosch, J. Gerber, F. Jebbawi, and G. Beldi, "Mechanisms of ATP release by inflammatory cells," International Journal of Molecular Sciences, vol. 19, no. 4. MDPI AG, Apr. 18, 2018. doi: 10.3390/ijms19041222.

[19]      R. Z. Zhao, S. Jiang, L. Zhang, and Z. Bin Yu, "Mitochondrial electron transport chain, ROS generation and uncoupling (Review)," International Journal of Molecular Medicine, vol. 44, no. 1. Spandidos Publications, pp. 3--15, 2019. doi: 10.3892/ijmm.2019.4188.

[20]      A. R. Poetsch, "The genomics of oxidative DNA damage, repair, and resulting mutagenesis," Computational and Structural Biotechnology Journal, vol. 18. Elsevier B.V., pp. 207--219, Jan. 01, 2020. doi: 10.1016/j.csbj.2019.12.013.

[21]      K. S. Alnajjar and J. B. Sweasy, "A new perspective on oxidation of DNA repair proteins and cancer," DNA Repair, vol. 76. Elsevier B.V., pp. 60--69, Apr. 01, 2019. doi: 10.1016/j.dnarep.2019.02.006.

[22]      D. Muoz-Espn and M. Serrano, "Cellular senescence: From physiology to pathology," Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 15, no. 7. Nature Publishing Group, pp. 482--496, 2014. doi: 10.1038/nrm3823.

[23]      E. Birben, U. M. Sahiner, C. Sackesen, S. Erzurum, and O. Kalayci, "Oxidative Stress and Antioxidant Defense."

[24]      K. T. Raharja, B. Wirjatmadi, and M. Adriani, "Pemberian Buah Kawista Menghambat Peningkatan Kadar Malondialdehid Serum Tikus Wistar yang Dipapar Asap Rokok," Jurnal Kedokteran Brawijaya, pp. 196--201, Dec. 2016, doi: 10.21776/ub.jkb.2017.029.03.2.

[25]      S. S. Deepa et al., "Accelerated sarcopenia in Cu/Zn superoxide dismutase knockout mice," Free Radical Biology and Medicine, vol. 132. Elsevier Inc., pp. 19--23, Feb. 20, 2019. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.032.

[26]      Y. Jiao, Y. Wang, S. Guo, and G. Wang, "Oncotarget 80093 www.impactjournals.com/oncotarget Glutathione peroxidases as oncotargets," 2017. [Online]. Available: www.impactjournals.com/oncotarget/

[27]      J. D. Hayes, J. U. Flanagan, and I. R. Jowsey, "Glutathione transferases," Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 45. pp. 51--88, 2005. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095857.

[28]      H. Orhan, C. T. A. Evelo, and G. ahin, "Erythrocyte antioxidant defense response against cigarette smoking in humans - The glutathione S-transferase vulnerability," J Biochem Mol Toxicol, vol. 19, no. 4, pp. 226--233, 2005, doi: 10.1002/jbt.20088.

[29]      A. R. Bentley, P. Emrani, and P. A. Cassano, "Genetic variation and gene expression in antioxidant related enzymes and risk of COPD: A systematic review," Thorax, vol. 63, no. 11, pp. 956--961, 2008, doi: 10.1136/thx.2007.086199.

[30]      B. Griess, E. Tom, F. Domann, and M. Teoh-Fitzgerald, "Extracellular superoxide dismutase and its role in cancer," Free Radical Biology and Medicine, vol. 112. Elsevier Inc., pp. 464--479, Nov. 01, 2017. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.08.013.

[31]      M. Mittal, M. R. Siddiqui, K. Tran, S. P. Reddy, and A. B. Malik, "Reactive oxygen species in inflammation and tissue injury," Antioxidants and Redox Signaling, vol. 20, no. 7. pp. 1126--1167, Mar. 01, 2014. doi: 10.1089/ars.2012.5149.

[32]      E. B. Kurutas, "The importance of antioxidants which play the role in cellular response against oxidative/nitrosative stress: Current state," Nutrition Journal, vol. 15, no. 1. BioMed Central Ltd., Jul. 25, 2016. doi: 10.1186/s12937-016-0186-5.

[33]      M. Sharifi-Rad et al., "Lifestyle, Oxidative Stress, and Antioxidants: Back and Forth in the Pathophysiology of Chronic Diseases," Frontiers in Physiology, vol. 11. Frontiers Media S.A., Jul. 02, 2020. doi: 10.3389/fphys.2020.00694.

[34]      "Monitoring tobacco use and prevention policies Executive summary fresh and alive," 2017. [Online]. Available: http://apps.who.int/bookorders.