Bagaimana Mikrobiota Meningkatkan Imunoterapi Kanker

Mikrobiota bisa mempengaruhi respons terhadap imunoterapi kanker melalui berbagai mekanisme. Ini termasuk antigen fagus yang reaktif silang dengan sel tumor, muropeptida yang diturunkan dari dinding sel seperti glutaminilmuramil-dipeptida (GMDP), dan inosin yang diturunkan dari komensal, yang semuanya berkumpul pada peningkatan imunitas tipe 1 terhadap tumor dalam konteks terapi blokade pos pemeriksaan imun.

Belakangan ini saya semakin bergairah menulis artikel dalam topik Kesehatan. Betapa tidak, kepustakaan termutakhir yang berisi perkembangan dalam penelitian bidang kesehatan dengan sangat mudah saya unduh.

Saya memperhatikan bahwa ada tren untuk melakukan penelitian lebih lanjut tentang mikrobioma maupun mikrobiota, lihat artikel saya mulai dari: Penting untuk Kesehatan: 10 Cara Meningkatkan Mikrobioma Usus.

Artikel kali ini juga menyajikan ulasan yang sangat menarik, lagi-lagi tentang mikrobiota, yaitu ligan-ligan yang diderivasi dari mikrobiota usus yang bisa meningkatkan imunoterapi kanker.

Hewan-hewan telah berkoevolusi dengan komunitas mikroorganisme kompleks yang hidup pada jaringan-jaringan sawar, yang disebut sebagai mikrobiota atau komensal.

Mikrobiota mengontrol fungsi-fungsi imun bukan hanya secara lokal di dalam jaringan sawar, namun juga secara sistemik, memodulasi fungsi-fungsi seperti hematopoiesis, pengembangan sistem imun, dan respons terhadap vaksin.

Peran mikrobiota dalam meningkatkan respons terhadap imunoterapi kanker telah mewakili fokus utama penelitian, meskipun mekanismenya sebagian besar masih belum jelas.

Griffin dkk. menunjukkan bahwa anggota genus Enterococcus mempromosikan respons imunoterapi pada tikus melalui muropeptida pengimunostimulator, yang merupakan unit struktural dari dinding sel bakteri.

Salah satu bukti yang paling meyakinkan dari peranan adjuvant mikrobiota dalam imunoterapi berasal dari kajian klinis baru-baru ini, yang menunjukkan bahwa transplantasi feses yang berisi mikrobiota dari pasien melanoma berespons terhadap terapi pos pemeriksaan imun dari protein 1 (PD-1) sel mati yang terprogram, tetapi tidak dari nonresponder, meningkatkan efikasi inhibitor PD-1 ini pada pasien melanoma yang sebelumnya refrakter terhadap terapi.

Karena keragaman mikrobiota yang luar biasa, identifikasi dari mekanisme yang terdefinisikan merupakan sebuah tantangan besar, dan mikroba atau jalur penyebab yang teridentifikasi sejauh ini berbeda.

Griffin dkk. fokus pada genus Enterococcus, salah satu taksa yang dideskripsikan berkorelasi dengan respons pada pasien yang diobati dengan terapi pos pemeriksaan imun. Mereka   mengidentifikasi beberapa spesies dalam genus ini yang mampu mendorong respons terhadap imunoterapi PD-1 ligan 1 (PD-L1) pada model tumor tikus.

Khususnya, enterococci imunoterapi-aktif termasuk Enterococcus faecium komensal manusia yang umum, sedangkan spesies lain seperti E. faecalis tidak memberikan perlindungan.

Griffin dkk. dipandu oleh penelitian sebelumnya yang mengkarakterisasi komposisi yang berbeda dari peptidoglikan E. faecium, komponen struktural utama dalam dinding sel bakteri.

Perbandingan struktur peptidoglikan di seluruh enterococci imunoterapi-aktif dan imunoterapi-inaktif mengungkapkan pola peptidoglikan yang berkorelasi dengan peningkatan respon terhadap imunoterapi.

Dengan menggunakan analisis genomik komparatif, Griffin dkk. mengidentifikasi sekelompok peptidoglikan hidrolase yang terdapat di seluruh spesies imunoterapi-aktif, termasuk peptidoglikan hidrolase yang disekresikan antigen A (SagA) yang cukup untuk memberikan respons ketika diekspresikan secara ektopik dalam E. faecalis.

Ini tergantung pada ranah oligomerisasi pengikat nukleotida sensor imun bawaan yang mengandung protein 2 (NOD2), yang mengenali muropeptida yang diderivasi dari peptidoglikan.

Yang menarik, ligan NOD telah dikaitkan dengan efek modulasi imun mikrobiota, termasuk hematopoiesis, respons terhadap vaksinasi, dan kerentanan terhadap penyakit Crohn.

Griffin dkk. mengambil langkah kritis menuju pemahaman mekanisme spesifik dari spesies komensal yang mana yang bisa meningkatkan respons terhadap imunoterapi, tetapi masih belum jelas ligan NOD2 tipe sel mana yang bekerja dan bagaimana ini menyebabkan peningkatan imunitas antitumor.

Meskipun NOD1 diekspresikan secara luas, ekspresi NOD2 terbatas pada sel dan populasi imun tertentu dari sel nonhematopoietik seperti sel epitel usus. Salah satu kemungkinannya adalah bahwa ligan NOD2 juga bekerja pada sel mieloid di lingkungan mikro dari tumor dan kelenjar getah bening yang mengering untuk meningkatkan imunitas adaptif antikanker.

Sebagai catatan, sebuah penelitian baru-baru ini mengungkapkan bahwa terapi berbasis ligan NOD2 memodulasi mielopoiesis di sumsum tulang, mengarah ke penghubungan kembali epigenetik sel mieloid yang kemudian mampu mengatasi lingkungan mikro tumor imunosupresif.

Griffin dkk. memperluas sejumlah kecil kajian yang mampu memberikan hubungan molekuler antara mikroba dan efek antitumornya dalam konteks blokade pos pemeriksaan imunitas (lihat gambar judul).

Sebuah kajian sebelumnya mengidentifikasi inosin yang diderivasi dari bakteri komensal sebagai penentu utama Bifidobacterium pseudolongum dan Akkermansia muciniphila untuk meningkatkan efikasi antitumor dari blokade pos pemeriksaan imun melalui peningkatan imunitas tipe 1, suatu kelas respons imun yang diperantarai oleh sel T yang terkait dengan respons protektif terhadap patogen.

Demikian pula, Griffin dkk. menunjukkan bahwa peptidoglikan yang diderivasi Enterococcus mendorong akumulasi sel T CD8+ sitotoksik dan terkait respons bawaan dalam lingkungan mikro tumor.

Hubungan serupa antara mikrobiota dan peningkatan imunitas tipe 1 telah diamati pada model praklinis dan pada pasien yang berespons dalam konteks imunoterapi kanker. Bersama-sama, pengamatan ini berpendapat bahwa mikroba adjuvant imunoterapi bisa  berkumpul pada imunitas tipe 1 sebagai mekanisme efektor pusat, sedangkan jalur hulu yang dijalani oleh taksa mikroba individu mungkin bergantung pada konteks dan mikroba.

Memahami mekanisme kerja mikrobiota dalam meningkatkan respons terhadap terapi pos pemeriksaan imun adalah kunci bagi kemampuan kita untuk memanfaatkannya secara terapeutik untuk terapi adjuvant yang ditargetkan.

Respons optimal terhadap terapi pos pemeriksaan imun cenderung melibatkan banyak efek mikrobiota yang tidak saling eksklusif dan sinergis. Misalnya, antigen gabungan antara bakteriofag Enterococcus dan antigen tumor telah terbukti mengarah ke sel T spesifik-komensal yang reaktif silang dengan antigen tumor setelah pengobatan anti-PD1.

Selain itu, bakteri pelindung yang terdefinisikan juga bisa meningkatkan respons imun adaptif spesifik-komensal dalam konteks imunoterapi.

Apakah respons spesifik-komensal ini memainkan peran aktif dalam efek antitumor atau apakah itu hanya produk sampingan dari aktivitas imunostimulator bakteri masih harus ditentukan.

Akhirnya, translokasi komensal ke dasar tumor, yang bisa meningkat karena disrupsi sawar yang disebabkan oleh imunoterapi, juga telah diusulkan sebagai mekanisme antitumor potensial.

Kajian Griffin dkk. membuka jalan untuk memanfaatkan adjuvant endogen untuk memerangi kanker dengan merancang terapi bertarget yang merekapitulasi efek mikrobiota.

Kajian ini juga lebih lanjut menggambarkan lebih lanjut kebutuhan untuk menjauh dari mikroba tunggal "jarum di tumpukan jerami" sebagai agen penyebab, menuju identifikasi jalur kanonik yang bisa diberi obat dan determinan molekuler.

Kepustakaan
1. Ansaldo, Eduard, and Belkaid, Yasmine, How Microbiota Improve Immunotherapy, Science, Vol. 373, Issue 6558, 27 August 2021, hlm. 966-967.
2. Diary Johan Japardi.
3. Berbagai sumber daring.

Jonggol, 2 September 2021

Johan Japardi