Khususnya, enterococci imunoterapi-aktif termasuk Enterococcus faecium komensal manusia yang umum, sedangkan spesies lain seperti E. faecalis tidak memberikan perlindungan.
Griffin dkk. dipandu oleh penelitian sebelumnya yang mengkarakterisasi komposisi yang berbeda dari peptidoglikan E. faecium, komponen struktural utama dalam dinding sel bakteri.
Perbandingan struktur peptidoglikan di seluruh enterococci imunoterapi-aktif dan imunoterapi-inaktif mengungkapkan pola peptidoglikan yang berkorelasi dengan peningkatan respon terhadap imunoterapi.
Dengan menggunakan analisis genomik komparatif, Griffin dkk. mengidentifikasi sekelompok peptidoglikan hidrolase yang terdapat di seluruh spesies imunoterapi-aktif, termasuk peptidoglikan hidrolase yang disekresikan antigen A (SagA) yang cukup untuk memberikan respons ketika diekspresikan secara ektopik dalam E. faecalis.
Ini tergantung pada ranah oligomerisasi pengikat nukleotida sensor imun bawaan yang mengandung protein 2 (NOD2), yang mengenali muropeptida yang diderivasi dari peptidoglikan.
Yang menarik, ligan NOD telah dikaitkan dengan efek modulasi imun mikrobiota, termasuk hematopoiesis, respons terhadap vaksinasi, dan kerentanan terhadap penyakit Crohn.
Griffin dkk. mengambil langkah kritis menuju pemahaman mekanisme spesifik dari spesies komensal yang mana yang bisa meningkatkan respons terhadap imunoterapi, tetapi masih belum jelas ligan NOD2 tipe sel mana yang bekerja dan bagaimana ini menyebabkan peningkatan imunitas antitumor.
Meskipun NOD1 diekspresikan secara luas, ekspresi NOD2 terbatas pada sel dan populasi imun tertentu dari sel nonhematopoietik seperti sel epitel usus. Salah satu kemungkinannya adalah bahwa ligan NOD2 juga bekerja pada sel mieloid di lingkungan mikro dari tumor dan kelenjar getah bening yang mengering untuk meningkatkan imunitas adaptif antikanker.
Sebagai catatan, sebuah penelitian baru-baru ini mengungkapkan bahwa terapi berbasis ligan NOD2 memodulasi mielopoiesis di sumsum tulang, mengarah ke penghubungan kembali epigenetik sel mieloid yang kemudian mampu mengatasi lingkungan mikro tumor imunosupresif.
Griffin dkk. memperluas sejumlah kecil kajian yang mampu memberikan hubungan molekuler antara mikroba dan efek antitumornya dalam konteks blokade pos pemeriksaan imunitas (lihat gambar judul).
Sebuah kajian sebelumnya mengidentifikasi inosin yang diderivasi dari bakteri komensal sebagai penentu utama Bifidobacterium pseudolongum dan Akkermansia muciniphila untuk meningkatkan efikasi antitumor dari blokade pos pemeriksaan imun melalui peningkatan imunitas tipe 1, suatu kelas respons imun yang diperantarai oleh sel T yang terkait dengan respons protektif terhadap patogen.
