Spin-off dari trilogy Shrek, Puss memulai petualangannya sendiri. Film dimulai dengan Puss (Antonio Banderas) menceritakan kisah bintang jatuh yang jatuh dari langit dan mendarat di suatu tempat yang tidak diketahui. Legenda mengatakan bahwa di dalam bintang ada satu keajaiban, dia menunggu untuk mengabulkan keinginan seseorang yang layak.
Puss menikmati waktunya sebagai legenda hidup, mengadakan pesta di rumah Gubernur Del Mar, dan menyanyikan lagu tentang betapa hebatnya dia sebagai pahlawan. Saat Gubernur tiba, Puss mengakali dan mengecoh Gubernur dan pengawalnya, lalu kabur.
Setelah menyalakan beberapa kembang api, Puss membangunkan Raksasa Tidur Del Mar. Raksasa bermata satu itu berusaha menghancurkan kota. Puss menggunakan kepintarannya untuk membungkus bel di sekitar tanduk raksasa dan menggunakannya untuk membuat binatang itu pingsan.
Saat Puss dan penduduk kota merayakan kemenangannya, bel jatuh dan meremukkan Puss. Puss terbangun di kantor dokter kota (Anthony Mendez), dia memberi tahu Puss bahwa dia dibunuh oleh bel, tetapi Puss tidak peduli karena kucing memiliki sembilan nyawa.
Namun, Dokter membuat Puss mengingat saat-saat lain kematiannya – dalam adu banteng, dalam permainan poker yang buruk, jatuh dari langkan, terbakar saat membuat kue (dengan penampilan cepat dari Gingy the Gingerbread Man), diluncurkan dari meriam, dihancurkan oleh beban besar, dan reaksi alergi terhadap kerang.
Itu berarti Puss berada di kehidupan terakhirnya. Dokter menyarankan Puss untuk berhenti berpetualang, tetapi kucing itu yakin dia tidak perlu takut.
Saat duduk di pub, Puss didekati oleh Big Bad Wolf (Wagner Moura) yang misterius. Dia mengacungkan dua sabit, tapi Puss dengan cepat menghunus pedangnya sendiri, hanya untuk dilucuti dengan cepat.
Serigala terbukti menjadi salah satu lawan Puss yang paling sulit, karena dia cepat dan berhasil menebas Puss dengan sabitnya. Puss melarikan diri dan menyadari bahwa dia takut pada Serigala, dan dia tidak punya pilihan selain pensiun untuk selamanya.
Mengikuti saran Dokter, Puss diasuh oleh kucing betina bernama Mama Luna (Da’Vine Joy Randolph). Dia mengubur sepatu bot, topi, dan jubahnya seolah-olah dia sudah mati untuk selamanya, dan kemudian bergabung dengan kucing Mama Luna lainnya yang tidak ramah padanya.
Puss menjadi tidak puas dengan kehidupannya yang sekarang, dijinakkan. Dia kemudian bertemu dengan seekor anjing kecil yang menyamar sebagai kucing (Harvey Guillen). Puss menyebut anjing yang tidak disebutkan namanya itu sebagai "Perrito".
Kelompok pemburu bayaran, Goldilocks (Florence Pugh) dan Tiga Beruang – Papa (Ray Winstone), Mama (Olivia Colman), dan Baby (Samson Kayo) mendatangi rumah Mama Luna untuk mencari Puss.
Mereka masuk ke dalam rumah Mama Luna, Baby mengambil Puss, tapi Goldilocks tidak mengenali Puss yang sekarang, mereka malah menemukan “kuburan” Puss dan mengira puss telah meninggal.
Puss tidak sengaja mendengar rencana mereka untuk mencuri peta “WIshing Star” dari tangan Big Jack Horner (John Mulaney).
Puss yang menyadari Wishing star dapat mengabulkan keinginannya untuk mendapatkan kembali kehidupannya yang lain, memutuskan untuk kembali menjadi pahlawan dan mengejar peta itu sendiri.
Puss menyelinap ke kompleks Big Jack, tapi dia diikuti oleh Perrito, yang mengira dia bisa membantu Puss. Jack adalah kolektor berbagai artefak magis yang berharap menggunakan peta untuk menemukan Bintang Harapan sehingga dia dapat memiliki semua keajaiban di dunia.
Puss mengambil peta, tetapi diinterupsi oleh mantan kekasihnya, Kitty Softpaws (Salma Hayek). Kitty sebelumnya telah direkrut oleh Goldi dan Beruang untuk pekerjaan itu, tetapi dia tetap akan mengkhianati mereka, dan dia juga marah dengan Puss karena pengkhianatannya.
Jack melihat mereka dan mengejar mereka, tetapi Puss dan Kitty naik kereta yang dikemudikan oleh Perrito untuk menjauhkan mereka dari anak buah Jack. Jack kemudian mengumpulkan anak buahnya, dan mengejar mereka. Ketika mereka kabur Puss ketakutan saat dia melihat bayangan Serigala.
Puss, Kitty, dan Perrito berhenti berlari dan masuk ke Dark Forest melalui portal untuk melanjutkan perjalanan mereka ke Star. Mereka menemukan bahwa peta dapat mengubah lingkungan tergantung siapa yang memegangnya.
Ketika Puss dan Kitty mengambilnya, jalan mereka berubah menjadi gelap dan berbahaya, tetapi ketika Perrito memegangnya, jalan itu berubah menjadi negeri pelangi yang bahagia.
Kucing-kucing itu setuju untuk membiarkan Perrito memegang peta tersebut. Mereka kemudian dipaksa untuk bergerak lebih cepat saat mereka melihat Goldi dan Beruang ikut masuk.
Dalam perjalanan mereka, ketiganya harus melewati Pocket Full of Posies, ladang bunga raksasa yang menyerang Puss dan Kitty, tetapi Perrito berhasil membuat mereka menyayanginya dengan mengendus bunga.
Goldi dan Beruang, ditambah Jack dan anak buahnya, juga menemukan Posies, tetapi mereka kurang beruntung dan beberapa anak buah Jack dimakan atau langsung dibunuh, sementara Goldi dan Beruang menemukan jalan untuk melewatinya.
Trio utama terus bergerak, Perrito memberitahu Puss dan Kitty latar belakangnya. Keluarga Perrito mencoba menyingkirkannya, tetapi karena dia mengira mereka hanya membuat lelucon, dia terus kembali.
Akhirnya keluarga perrito menyingkirkannya untuk selamanya dengan memasukkannya ke dalam kaus kaki lalu melemparkannya dengan batu ke sungai. Puss dan Kitty merasa malu mendengar betapa sedih ceritanya, Perrito melihat hikmahnya dalam segala hal.
Perrito menjelajah jauh dari kelompoknya dan masuk ke dalam hutan berwarna cerah, di mana Jack dan anak buahnya menunggu dan menculik Perrito.
Perkelahian lain terjadi setelah Goldi dan Beruang muncul. Anak buah Jack terbunuh lagi saat dia memukul mereka dengan tanduk unicorn, yang membuat mereka meledak menjadi confetti.
Goldi dan Beruang mencuri peta dari ketiganya dalam pertarungan. Jack juga bertemu dengan Cricket yang berbicara, yang mencoba menemukan kebaikan dalam diri Jack dan bertindak sebagai hati nuraninya. Itu tidak berhasil.
Puss terpaksa melarikan diri saat suasana menjadi gelap dan menyeramkan, dan dia takut Serigala mengikutinya. Perrito menemukan Puss dan mencoba menghiburnya. Dia mengaku kepada Perrito bahwa dia membutuhkan “Wishing Star” untuk menyelamatkan hidupnya.
Puss juga memberi tahu Perrito apa yang dia lakukan sehingga membuat Kitty marah, dia meninggalkannya di altar pada hari pernikahan mereka, karena dia merasa tidak ada ruang bagi siapa pun dalam kehidupan petualangannya.
Kitty sengaja mendengar Puss mengungkapkan penyesalan karena telah menyakitinya dan memutuskan untuk membantunya kembali.
Ketika Goldi membuka peta, dia dan Beruang dibawa ke pondok tua mereka. Dimana mereka pertama kali menemukan Goldi setelah dia menyelinap masuk. Goldi yang yatim piatu, tidak pernah memiliki keluarga sampai Beruang mengadopsinya.
Sementara itu, Trio Puss, Kitty, dan Perrito menyelinap ke pondok, dengan Puss berhasil menukar peta sampai mereka ketahuan. Saat mereka mencoba melarikan diri, Goldi menangkap Perrito sebagai sandera sementara lingkungan terus berubah.
Puss mengambil peta tersebut, dan kemudian terjebak di dalam gua kristal raksasa. Dia memberikan peta kepada Kitty, agar dia dapat melacak Perrito sementara Puss mencoba mencari jalan keluar.
Perrito duduk dan melihat Goldi dan Baby berdebat dan saling menghina satu sama lain, tetapi dia memberitahu mereka bahwa dia berharap memiliki keluarga sempurna seperti yang mereka miliki.
Saat Beruang mulai menyukai Perrito, Kitty berhasil menyelamatkannya dan melarikan diri. Goldi dan Beruang tersesat saat mencoba menemukan jalan kembali, mereka lalu bertengkar, dan Goldi mengungkapkan keinginannya untuk memiliki keluarga yang nyata, seperti keluarga manusia.
Ini menghancurkan hati Beruang, tetapi Mama berjanji untuk membantu Goldi mendapatkan keinginannya jika itu membuatnya bahagia.
Jack menjadikan anak buahnya sebagai jembatan untuk menyebrang dengan gerobaknya, mereka berjatuhan dan mati, Cricket kemudian sadar bahwa Jack adalah orang yang mengerikan.
Di dalam gua, Puss berbicara dengan delapan nyawanya,yang bertingkah seperti orang brengsek. Dia sadar bahwa dia menikmati hidupnya saat ini dengan Kitty dan Perrito, tetapi pencerahannya terganggu oleh kemunculan Serigala.
Dia memberitahu Puss bahwa dia ada disana di kematiannya sebelumnya, dan dia adalah Kematian itu sendiri, sekarang dia datang untuk mengambil jiwa Puss. Puss sekali lagi lari ketakutan.
Puss berhasil sampai ke lokasi Bintang, dan dia mulai mengucapkan permintaan. Di saat yang sama Kitty dan Perrito muncul, Kitty mengira Puss mengkhianatinya lagi. Puss mencoba menjelaskan bahwa Kematian akan menjemputnya, tepat saat Goldi dan Beruang serta Jack dan anak buahnya muncul.
Selama perebutan peta, Bintang muncul dari tanah dan menciptakan vortex yang mengeluarkan semua orang.
Serigala kemudian kembali dan menjebak Puss di dalam lingkaran api. Dia mengejek Puss karena ketakutannya. Puss memutuskan untuk membuat hidup terakhirnya berharga, kemudian mengambil pedangnya dan berduel dengan Serigala.
Setelah pertarungan sengit, Puss berhasil melucuti senjata Serigala. Serigala menjadi marah, karena dia berharap untuk menjadikan Puss sebagai pahlawan nakal yang tidak takut mati, tetapi dia memutuskan lain kali akan datang melihat Puss lagi.
Jack mencoba untuk menyatukan kembali peta, tetapi kurang satu, yang berada di tangan Cricket. Cricket menggunakan burung phoenix Jack untuk membakar dan menghancurkan peta sepenuhnya. Bintang rusak dan menyerap Jack sebelum melesat kembali ke langit dan meledak.
Goldi dan Beruang berpisah dengan Puss dan teman-temannya. Perrito memutuskan untuk tetap menggunakan namanya, karena dia senang menganggap Puss dan Kitty sebagai keluarga barunya. Mereka duduk dan melihat bintang bersama.
Beberapa hari kemudian, Gubernur mencoba pergi berlibur, dan mengetahui kapalnya telah dicuri, dan dia tahu siapa yang melakukannya. Puss, Kitty, dan Perrito berlayar untuk petualangan baru dan, seperti kata Puss, mengunjungi teman lama. Kamera kemudian beralih ke kerajaan Far Far Away, mungkin Puss mengunjungi teman lama berwarna hijau.***
