Hydrangea, Si Cantik yang Bisa Mengatasi Penyakit Alzheimer!

Berdasarkan data yang dikemukakan oleh Kementerian Kesehatan Republik Indonesia,  terdapat 50 juta orang yang mengidap penyakit Alzheimer di seluruh dunia. Diperkirakan, angka tersebut akan naik 2 kali lipat setiap 5 tahun. Sebelum mengulik lebih lanjut mengenai pengobatan Alzheimer, mari ketahui terlebih dahulu mengenai pengertian dari penyakit tersebut. Alzheimer merupakan penyakit yang menurunkan fungsi kognitif otak sehingga ingatan sang pengidap akan semakin memburuk dalam kurun waktu tertentu. Hal ini bisa terjadi akibat dari terbentuknya plak pikun yang dihasilkan interaksi antara amyloid beta peptida dengan enzim asetilkolinesterase (AChE) dan butyrylcholinesterase (BChE).

Penyakit ini identik dengan orang tua, namun pada kenyataannya penyakit ini tidak hanya diderita oleh orang berusia lanjut, namun bisa juga diderita oleh orang yang berumur 30-50 tahun. Walaupun jarang terjadi, tapi kasus tersebut sebenarnya dipengaruhi faktor genetik. Salah satu ciri dari penyakit ini adalah jika seseorang mulai melontarkan pertanyaan yang sama berulang kali. Jadi, kalau kita beberapa kali melupakan sesuatu, ini tidak termasuk penyakit Alzheimer. Perlu diingat bahwa Alzheimer dan demensia adalah 2 hal yang berbeda, namun memang Alzheimer adalah salah satu jenis dari demensia.

Pada dasarnya, penyakit Alzheimer tidak dapat disembuhkan secara total sehingga pengobatannya pun hanya bertujuan untuk memperlambat tingkat keparahan dari perkembangan penyakit tersebut. Obat yang dapat meringankan gejala kognitif antara lain seperti galantamine dan donepezil. Kedua obat tersebut masih mudah ditemukan di sekitar kita dengan harga yang cukup terjangkau. Akan tetapi, ditemukan bahwa ada 1 bunga di sekitar kita yang bisa mengatasi penyakit ini. Bunga tersebut adalah hydrangea, ternyata senyawa yang terkandung dalam bunga hydrangea dipercaya dapat membantu pengobatan penyakit Alzheimer karena kemampuannya sebagai inhibitor ganda selektif dalam menghambat enzim AChE dan BChE penyebab munculnya Alzheimer.

Penyakit Alzheimer

Sumber gambar: buoyhealth.com

Secara umum, seperti yang sudah dijelaskan pada paragraf sebelumnya secara singkat, penyakit Alzheimer adalah penyakit yang menyebabkan hilangnya kemajuan struktur ataupun penurunan fungsi dari sel neuron atau pun sel otak dan pada akhirnya dapat menyebabkan kematian sel otak. Karakteristik dari penyakit Alzheimer adalah terjadinya penurunan kemampuan untuk konsentrasi, mengambil keputusan, mudah lupa. Hal ini bisa terjadi karena terjadi penurunan level pada neurotransmitter, acetylcholine (ACh). Terdapat dua enzim yang memicu penyakit Alzheimer yaitu enzim asetilkolinesterase (AChE) dan enzim butyrylcholinesterase (BChE). Enzim acetylcholinesterase (AChE) adalah komponen yang penting untuk sinapsis kolinergik dan bertanggung jawab untuk menghidrolisis ACh. Sinapsis kolinergik adalah tempat terjadinya kontak antara dua neuron dan letak sel efektor menerima sinyal.

Penyakit Alzheimer dapat terjadi seiring dengan berjalannya waktu dan gejala yang dialami biasanya mulai dirasakan saat usia lanjut. Ada beberapa faktor yang dapat menyebabkan terjadinya penyakit Alzheimer yaitu genetika, pola hidup, dan juga lingkungan sekitarnya. Gejala yang dialami penderita Alzheimer pun beragam jenisnya tetapi salah satu gejala yang paling sering dirasakan oleh penderita Alzheimer adalah hilangnya ingatan dan tidak dapat mengenali wajah dari orang-orang disekitarnya seperti keluarga dan juga teman. Dikarenakan pengobatan penyakit Alzheimer untuk menyembuhkannya secara total saat ini belum ditemukan, hanya dapat menghambat perkembangannya saja, maka ada beberapa hal yang dapat dilakukan untuk mencegah penyakit Alzheimer yaitu dengan menjaga kesehatan otak, tidak merokok, dan juga makan makanan yang bergizi.

Bagaimana Alzheimer Bisa Terjadi

Mengarah pada penjelasan diatas, penyakit Alzheimer disebabkan oleh munculnya plak pikun pada otak manusia yang dipicu oleh dua enzim yaitu asetilkolinesterase (AChE) dan butyrylcholinesterase (BChE). Plak pikun ini sebagian besar berupa amyloid beta peptide (Aβ) yang terkenal sangat beracun karena juga dapat menyebabkan disfungsi mitokondria, dishomeostatis kalsium, bahkan sampai bisa menyebabkan kematian neuron. Enzim AChE ini ternyata dapat mempercepat perakitan Aβ fibril sampai terbentuk kompleks AChE-Aβ yang terbukti lebih neurotoksik daripada Aβ fibril saja.
Di sisi lain, enzim BChE ternyata lebih berperan dalam proses pematangan plak Aβ dan subpopulasi. Enzim BChE ini ikut dalam proses transformasi Aβ dari bentuk yang masih jinak sampai bentuk yang ganas akibat perubahan siklus hidup plak amiloid yang disebabkan enzim BChE itu sendiri. Hal ini juga terbukti pada perbandingan reaksitivitas BChE dalam plak Aβ pada dua otak, pikun dan tidak pikun. Pada otak yang pikun, reaktivitas BChE lebih tinggi sekitar 5-6 kali daripada otak yang tidak pikun.

Kompleks antara Aβ dan tau yang diakibatkan kelainan kolinergik juga menjadi salah satu penyebab penyakit Alzheimer bisa terjadi. Kelainan yang dimaksud ternyata disebabkan defisit kolinergik yang memicu hiperfosforilasi sampai akhirnya menyebabkan gangguan kognitif. Sebagai info tambahan, tau disini berperan dalam menghasilkan jalur stimulasi kolinergik reseptor. Tapi ternyata pembentukan amiloid ini dapat dicegah oleh protein prekursor amiloid. Protein tersebut dipicu oleh kehadiran agonis reseptor asetilkolin muskarinik.

Hydrangea dan Pengujiannya untuk Alzheimer

Tanaman telah lama dianggap dan ditemukan sebagai sumber yang memiliki potensial besar untuk menjadi obat-obatan alami karena struktur biologinya yang beragam. Keberagaman struktur dari tanaman mempunyai aktivitas biologis yang tinggi namun tingkat toksisitas yang sangat rendah. Sejak zaman dahulu, Hydrangea sudah sering digunakan sebagai teh atau obat-obatan tradisional oleh negara-negara Asia seperti China, Korea, dan Jepang. Hydrangea memiliki sifat antibakteri, antidiabetes, dan anti alergi. 

Dalam mencari obat-obatan dengan kemampuan menghambat enzim kolinesterase secara alami, Hydrangea ditemukan memiliki aktivitas penghambatan yang berpotensi untuk menyembuhkan Alzheimer. Terdapat dua senyawa utama Hidrangea pada Hydrangea yang memiliki potensi tersebut, yaitu thunberginol C (TC) dan hydrangenol 8-O-glucoside pentaacetate (HGP). Kedua senyawa ini disebut sebagai anti-kolinesterase karena dapat menghambat sintesis enzim kolinesterase secara in vitro dan in silico.

Untuk membuktikan kemampuan dan mekanisme kinetik senyawa turunan Hydrangea dalam menyembuhkan penyakit Alzheimer, dilakukan pengujian menggunakan metode Dixon plot dan Lineweaver-Burk untuk menentukan Vmax dan Km. Perhitungan parameter kinetik ini akan dikalkulasikan melalui SigmaPlot™. Analisis secara in silico diuji menggunakan simulasi docking protein-ligan menggunakan sistem X-ray dan Autodock Vina Program. Untuk analisis secara in vitro diuji menggunakan ACh iodida, butiriltiokolin klorida, N-benzoil-L-Arg-pNA, N-benzoil-L-Tyr-pNA, dan N-suksinil-Ala-pNA dengan metode manual.  

Berdasarkan pengujian yang telah dilakukan, didapatkan hasil uji in vitro berupa efek penghambatan TC dan HGP terhadap AChE dan BChE. Untuk analisis nilai IC50 terhadap AChE, TC memiliki nilai sebesar 41,96% μM dan HGP memiliki nilai sebesar 22,66% μM. Untuk analisis nilai IC50 terhadap BChE, TC memiliki nilai sebesar 42,36% μM dan HGP memiliki nilai sebesar 41,02% μM. AChE dan BChE berasal dari keluarga hidroksilase serin, sehingga berkemungkinan untuk mampu menghambat senyawa-senyawa serin lainnya seperti protease, tripsin, kimotripsin, dan lain sebagainya. Menurut hasil yang didapatkan ini, TC dan HGP menunjukkan bahwa kedua senyawa tersebut tidak menunjukkan aktivitas inhibisi yang signifikan terhadap terhadap protease, tripsin, dan kimotripsin. Maka dari itu, Hydrangea terbukti dapat menghambat AChE dan BChE secara selektif dan signifikan dalam uji in vitro.

Pada uji in silico dan kemampuan mekanisme kinetik TC dan HGP, didapatkan hasil uji bahwa TC dan HGP merupakan senyawa yang dapat menghambat secara non kompetitif. Konsentrasi TC dan HGP dalam menghambat AChE ditunjukkan melalui nilai Ki sebesar 45,6 μM dan 36,1 μM, sedangkan penghambatan BChE juga ditunjukkan melalui nilai Ki sebesar 49,2 μM dan 44,9 μM. 

Hasil positif inhibisi kedua senyawa tersebut menghambat dengan bertindak sebagai anti-kolinesterase secara non kompetitif melalui interaksi dengan peripheral anionic site (PAS) enzim-enzim. Interaksi ini akan menghalangi substrat ACh dan memasukkannya ke dalam situs katalitik. Sehingga, jika ada inhibitor yang berikatan dengan PAS, maka PAS akan memblokir jalur masuknya substrat kemudian mengalihkan substrat ke dalam situs katalitik. Hal ini menyebabkan tidak terbentuknya kompleks antara Aβ dan tau yang dapat merusak fungsi kognitif manusia. PAS juga berperan penting dalam polimerisasi Aβ dengan melibatkan AChE-Aβ kompleks yang akan mempercepat pembentukan fibril. Dengan demikian, dapat dibuktikan secara in vitro dan in silico bahwa Hydrangea mampu mengobati penyakit Alzheimer dengan mencegah atau pun meningkatkan fungsi kognitif otak yang semula turun karena adanya kompleks antara Aβ dengan tau.

Dengan demikian, diketahui bahwa penyakit Alzheimer adalah penyakit yang saat ini masih sulit ditemukan cara pengobatannya hingga tuntas. Sampai sekarang, pengobatan yang dilakukan hanya mampu untuk memperlambat perkembangan dari Alzheimer. Senyawa Hidrangea dari bunga Hydrangeae Dulcis Folium diyakini dapat membantu pengobatan penyakit Alzheimer karena merupakan inhibitor ganda yang selektif dalam menghambat enzim AChE dan BChE secara non-kompetitif. 

Senyawa yang memiliki potensi untuk mengobati Alzheimer adalah thunberginol C (TC) dan hydrangenol 8-O-glucoside pentaacetate (HGP). Hal ini kemudian dibuktikan dengan menggunakan metode Dixon plot dan Lineweaver-Burk yang berfungsi untuk menentukan Vmax dan Km dan dilakukan secara in silico. Setelah diuji in silico, terbukti bahwa TC dan HGP positif sebagai anti-kolinesterase secara non kompetitif sehingga tidak terbentuknya kompleks antara Aβ dan tau yang berperan dalam kerusakan fungsi kognitif manusia. Sehingga kesimpulannya adalah senyawa Hidrangea pada bunga Hydrangeae Dulcis Folium dapat berfungsi sebagai pengobatan penyakit Alzheimer.

Referensi:

Hwang J, Youn K, Lim G, Lee J, Kim DH, Jun M. 2021. Discovery of natural inhibitors of cholinesterase from hydrangea: in vitro and in silico approaches. J Nutrients MDPI. 13(254): 1-11. DOI: 10.3390/nul13010254.