Dua tahun berlalu, dan game Pokemon terakhir untuk Nintendo DS dirilis secara worldwide pada 23 Juni 2012. Berlatar waktu dua tahun setelah peristiwa di Pokemon Black and White, Pokemon Black 2 and White 2 adalah sekuel langsung bagi kedua game tersebut. Pemain memiliki opsi untuk bermain sebagai Nate atau Rosa, yang tinggal di Aspertia City. Mereka memiliki rival baru, yaitu Hugh. Bianca dan Cheren, rival pemain di Pokemon Black and White, kini telah dewasa. Cheren menjadi gym leader di Aspertia City, sedangkan Bianca menjadi asisten Profesor Juniper.
Boxart legendary di Pokemon Black 2 adalah Black Kyurem, sedangkan di Pokemon White 2 adalah White Kyurem.
Region Unova didasarkan pada kota New York City di Amerika Serikat. Kota-kotanya dinamai berdasarkan nama awan. Ini dia daftar kota-kota di Unova:
Black and White:
- Nuvema Town
- Accumula Town
- Striaton City
- Nacrene City
- Castelia City
- Nimbasa City
- Anville Town
- Driftveil City
- Mistralton City
- Icirrus City
- Opelucid City
- Lacunosa Town
- Undella Town
Black 2 and White 2 (kota-kota baru):
- Aspertia City
- Floccesy Town
- Virbank Town
- Lentimas Town
- Humilau City
Susunan gym leader di Unova berbeda-beda, berdasarkan game-nya.
Black and White:
- Cilan/Chili/Cress
- Lenora
- Burgh
- Elesa
- Clay
- Skyla
- Brycen
- Drayden/Iris
Black 2 and White 2:
- Cheren
- Roxie
- Burgh
- Elesa
- Clay
- Skyla
- Drayden
- Marlon
Akan tetapi, susunan Elite Four di Unova sama baik di Black and White maupun Black 2 and White 2:
- Shauntal
- Marshall
- Grimsley
- Caitlin
Kalahkan keempatnya dan Anda akan mengalahkan Alder (di Black and White) atau Iris (di Black 2 and White 2).
Tim jahat di Pokemon Black and White serta Pokemon Black 2 and White 2 adalah Team Plasma, yang bertujuan membebaskan Pokemon dari tangan pelatih mereka.