Seperti kebanyakan pembalap Amerika pada era itu, Randy tidak urut mengikuti kejuaraan dunia. Dia debut di kelas 250cc dan 500cc di tahun yang sama yakni pada tahun 1979.
Tahun 1980, Randy untuk pertama kali membalap secara regular di kelas 500cc bersama Heron Suzuki. Tahun itu dia langsung bisa menang dua kali dan finish sebagai Runner up kejuaraan di belakang Kenny Roberts.
Tahun terbaik Randy Mamola adalah 1987 saat Randy finish sebagai runner up dibelakang Wayne Gardner dengan 158 poin dengan tiga kemenangan.
Randy juga adalah pembalap dengan kemampuan adaptasi yang baik, dia mampu memenangkan balapan dengan tiga merek motor yang berbeda, dan selama karirnya sudah membela empat pabrikan.
Randy mampu menang diatas Suzuki RG500, Honda NS500 dan NSR500 serta Yamaha YZR500. Randy juga mampu membawa Cagiva 500 ke podium.
Walaupun tidak pernah memenangkan gelar, namun Randy aktif pada beberapa program amal serta mendirikan Riders for Health yang sering mengarakan program amal ke berbagai belahan dunia, dengan melelang barang-barang pembalap terkenal yang disumbangkan.
"Randy adalah legenda bahkan lebih dari bakat balapannya. Kecintaannya pada orang-orang dan dedikasinya terhadap olahraga sepeda motor telah membawa perubahan dalam kehidupan jutaan orang di Afrika," Andrew Coleman, Co-founder dan CEO Two Wheels for Life (dikutip dari GPOne.com).
