Potensi Terapeutik Curcumin terhadap Kanker Prostat

Penyakit pada prostat menunjukkan dampak yang signifikan pada kesehatan dari populasi laki – laki. 

Kanker prostat berada di urutan kedua tipe kanker paling banyak yang dapat terdiagnosa dan penyebab kematian kelima pada populasi laki – laki di seluruh dunia, dengan laju kematian yang meningkat dari 150.000 ke 250.000 selama tahun 1990 hingga tahun 2010. Pada tahun 2018, 1.276.106 kasus baru terungkap dan 358.989 dilaporkan meninggal. 

Epidemiologi dari variasi penyakit di antara negara yang berbeda – beda, banyak ditemukan pada laki – laki Eropa, Australia, Amerika Utara, dan Amerika Afrika (Termini et al., 2020). Kanker prostat merupakan kanker yang paling ganas di antara para laki – laki di dunia belahan barat. 

Insiden tahunan dari kanker prostat terus meningkat dan saat ini telah terhitung kurang lebih 28% dari seluruh laki laki Amerika yang terkena kanker jika dibandingkan dengan tahun 1980 yang hanya berjumlah 18%.  

Meskipun kanker prostat memiliki dampak yang signifikan, asal dari kanker prostat dan faktor yang mendukung perkembangan kanker prostat belum diketahui. Namun ada beberapa faktor yang membuat resiko terkena kanker prostat semakin besar adalah faktor keturunan, obesitas, usia yang menua, dan suku atau kebudayaan (Dorai et al., 2001).

Kanker prostat diklasifikasikan menjadi kanker yang sensitif terhadap androgen dan tidak sensitif terhadap androgen. Indikasinya didasarkan pada kemampuan dalam merespon stimulasi dari testosterone. Normalnya androgen merangsang pertumbuhan dan perkembangan dari epitelium prostat dengan mengikat dan mengaktifkan reseptor androgen. 

Ketika kompartemen intra-nukleus dari sitoplasma dan DNA berikatan, Androgen Reseptor (AR) – Androgen berperan sebagai faktor transkripsi nukleus untuk aktivasi gen merangsang sintesis dari prostate-spesific antigen (PSA) dan beberapa protein untuk terlibat dalam proliferasi sel. 

Tahap awal dari kanker prostat sepenuhnya tergantung pada aktivitas AR untuk bertahan, namun pengulangan pada sebagian besar kasus, dicirikan oleh androgen-tumor bebas karena adaptasi pada level androgen yang rendah. 

Jalur  AR pengganti terbentuk saat pesinyalan diperkuat karena sensitivitas reseptor meningkat atau dapat terjadi tanpa perlu androgen untuk berikatan sama sekali. Kehilangan fungsi AR melewati sinyal reseptor androgen pada kanker prostat akan mengaktivasi jalur pertahanan yang berbeda sehingga menyebabkan metastasis (Termini et al., 2020).

Pada umumnya, karsinoma yang tidak sensitif terhadap androgen menunjukkan tumor pada stadium akhir, yang mana lebih agresif dan mempunyai potensial metastasis yang tinggi, sedangkan kanker prostat yang sensitif terhadap androgen lebih responsif dan sepertinya dapat dikontrol dengan terapi pengurangan androgen (Termini et al., 2020).

Perawatan utama yang ada untuk kanker prostat terdiri dari terapi radiasi, operasi, kemoterapi, dan terapi hormonal. Terapi diberikan kepada setiap pasien bergantung pada asal tumor dan kemungkinan keberhasilan serta terulangnya kembali ketika mencoba untuk mengurangi efek samping. 

Operasi banyak dilakukan pada kasus dengan resiko tinggi dengan karsinoma in situ lanjut dan meskipun mengurangi laju pertumbuhan metastasis, serta perkembangan tumor terlokalisasi sangat berkurang, ini terkait dengan pengurangan risiko kematian yang relatif rendah setelah 10 tahun (Termini et al., 2020).

Metode lain untuk tumor lokal beresiko tinggi atau pada pasien dengan tumor terlokalisasi dan harapan hidup lebih tinggi adalah radioterapi, atau yang lebih spesifik adalah radioterapi sinar eksternal dan brachytherapy.

 Metode brachytherapy dosis rendah umumnya melibatkan penyisipan benih radioaktif jangka panjang dengan waktu paruh sekitar 60 hari, sedangkan brachytherapy dosis tinggi dilakukan melalui paparan dosis radiasi yang lebih tinggi dalam rentang waktu yang relatif lebih singkat (Termini et al., 2020).

Meskipun persinyalan AR penting untuk keseimbangan jaringan prostat yang normal, aktivasinya yang berlebihan dapat terlibat dalam pembentukan kanker prostat. Karena alasan ini, androgen deprivasi dianggap sebagai salah satu perawatan awal yang paling agresif dan sukses untuk kanker prostat ganas. 

Terapi androgen deprivasi dapat juga digunakan untuk kombinasi dengan operasi dan terapi radiasi, dan sering dilakukan pada pasien perawatan paliatif juga. 

Untuk mencapai androgen deprivasi digunakan pengobatan seperti pelepasan hormon LH (luteinizing hormone-releasing hormone), estrogen, antagonis pelepasan hormon gonadotropin, pemblokir AR, dan penghambat lain dari sintesis steroid. 

Beberapa kontroversi melekat pada terapi deprivasi androgen karena tampaknya terkait efek samping yang menyertainya, namun tidak terbatas pada disfungsi erektil, hot flashes, anemia, dan depresi. 

Kemoterapi seringkali tidak terlalu efektif melawan pertumbuhan kanker prostat, meskipun sudah terbukti memberikan hasil yang sukses pada pasien yang tidak sensitive terhadap androgen. Obat yang biasanya digunakan untuk perawatan kemoterapi adalah docetaxel, paclitaxel, mitoxantrone, dan doxorubicin, seringkali juga digunakan bersamaan untuk menciptakan hasil yang maksimal (Termini et al., 2020).

Pemahaman biologi sel terhadap kanker prostat telah meningkat secara signifikan dengan pemanfaatan garis dari sel kanker tersebut untuk tujuan penelitian. 

Penggunaan garis sel kanker prostat dan pembentukan model kanker prostat in vitro sangat penting untuk mencari tahu efek anti kanker dari senyawa baru. Banyak sekali manfaat dari menggunakan kultur sel sebagai lingkungan selular salah satunya dapat dengan mudah dimanipulasi untuk mengevaluasi kondisi atau keadaan yang berbeda. 

Hal yang perlu digaris bawahi di sini adalah pembelajaran in vitro menggunakan sel kanker manusia menyediakan peluang untuk mengevaluasi toksisitas dan pembentukan konsentrasi yang efektif di level selular. 

Selain itu, mekanisme persinyalan selular dapat diselidiki dengan melakukan eksperimen yang dapat memunculkan atau menghilangkan ekspresi dari protein tertentu dan menemukan target obat yang potensial. Informasi kritis dan mendalam ini tidak dapat diperoleh melalui studi terhadap organisme secara keseluruhan (Termini et al., 2020).

Operasi dan terapi radiasi kurang efektif dalam melawan tumor yang bermetastasis, deprivasi hormon kurang efektif dalam melawan kanker yang tidak sensitif terhadap androgen atau kanker yang resisten terhadap pengebirian, dan efek samping dari kemoterapi yang dapat mengganggu kualitas hidup pasien. 

Untuk saat ini, belum ada pengobatan yang diakui secara luas untuk mengurangi risiko terkena kanker prostat. Agen terapeutik baru sangat diperlukan dalam perawatan kanker prostat ini. 

Penggunaan senyawa baru yang menargetkan persinyalan cascade yang spesifik terkait dengan peningkatan harapan hidup dan potensi metastasis dari kanker prostat akan meningkatkan angka harapan hidup pasien, sembari menghindari efek merugikan yang berkaitan dengan kemoterapi (Termini et al., 2020). 

Sangat penting untuk mempelajari jalur pertumbuhan dan perkembangan kanker prostat untuk pencegahan kanker prostat dan perawatan kanker prostat (Katta et al., 2019).

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa ras, umur, keturunan, pola makan termasuk kebiasaan makan serta gaya hidup merupakan faktor yang banyak meningkatkan risiko kanker prostat. 

Seperti yang sudah diketahui, kanker prostat cenderung diderita oleh para lansia (> 50 tahun), pengaturan modifikasi pola makan di usia muda dapat mengurangi risiko kanker prostat di usia lanjut (Katta et al., 2019). Banyak obat yang sudah dikembangkan dengan meneliti dan menganalisis senyawa yang berasal dari tumbuhan. 

Senyawa tersebut meliputi aspirin, yang mengandung salicylic acid berasal dari kulit pohon willow, morfin yang berasal dari  Papaveraceae somniferum (opium poppy), dan obat kemoterapi yang meliputi paclitaxel (taxol) berasal dari  Taxus brevifolia (Pacific Yew), 

vinblastine dan vincristine berasal dari tumbuhan periwinkle Madagascar (Catharanthusroseus), taxotere (docetaxel) berasal dari European yew (Taxus baccata) dan metabolit jamur, etoposida yang berasal dari akar tanaman mayapple (Podophyllum peltatam), tenoposida yang berasal dari mandrake liar (Podophyllum peltatum), dan lain sebagainya (Termini et al., 2020).

Polifenol curcumin dan bisdemethoxycurcumin terkandung dalam kunyit yang berasal dari keluarga tumbuhan Curcuma longa L. (keluarga Zingiberaceae). Kedua senyawa tersebut menarik perhatian para peneliti karena penggunaannya sebagai bahan makanan secara luas, 

biasanya makanan berkuah yang memiliki warna kuning memakai kunyit di dalamnya (Termini et al., 2020).  Kunyit banyak digunakan sebagai bahan rempah – rempah di banyak negara Asia dan dikenal sebagai antioksidan, anti mikroba, dan anti inflamasi (Katta et al., 2019). 

Curcumin (diferulolylmethane) banyak digunakan dalam berbagai hal, biasanya digunakan untuk suplemen herbal bahkan kosmetik. Meskipun kandungan obatnya telah diteliti selama 30 tahun, mekanisme kerja curcumin dan target molecular dari curcumin belum dapat dipastikan dengan jelas (Termini et al., 2020). 

Curcumin dikenal sebagai senyawa yang paling efektif, paling aman, tidak berbahaya, dan komponen bioaktif utama dalam kunyit. Permasalahan utama dari curcumin adalah ketersediaan hayatinya yang rendah dan mempunyai daya serap rendah (Mbese et al., 2019).

Banyak penelitian yang telah membuktikan dampak dari pengobatan dengan curcumin pada sel kanker prostat yang berbeda. Penelitian in vitro ini menyediakan peluang untuk menyelidiki dan menjelaskan mekanisme selular lebih detail yang terlibat dalam kinerja curcumin yang mungkin menjelaskan sifat terapeutiknya (Termini et al., 2020). 

National Institute of Cancer (NIC) telah menobatkan curcumin sebagai agen anti kanker (Mbese et al., 2019). Curcumin telah terbukti dalam menghambat proliferasi dan invasi serta menyebabkan apoptosis dari sel kanker prostat baik in vitro maupun  in vivo dengan cara mengganggu beberapa jalur persinyalan termasuk mitogen-activated protein kinase (MPAK), 

reseptor faktor pertumbuhan epidermal atau epidermal growth factor receptor (EGFR), dan nuclear factor κ (NFκB) (Katta et al., 2019).

Penelitian in vitro dan in vivo telah membuktikan bahwa curcumin mempunyai potensi perlindungan dalam menghambat ekspresi gen yang diinduksi hipoksia. Di dalam prostat, salah satu efek farmakologis utama dari curcumin adalah meningkatkan degradasi dari reseptor androgen (AR). 

Dari beberapa studi menunjukkan bahwa curcumin menghambat R1881 dan IL – 6 yang merupakan ekspresi dari gen antigen prostat atau prostate specific antigen (PSA) yang dimediasi di dalam sel LNCaP melalui down – regulation dari ekspresi dan aktivitas androgen receptor (AR). Studi klinis terhadap manusia juga menunjukkan bahwa curcumin memblokir ekspresi PSA (Chung et al., 2011).