PENDAHULUAN
Penyakit Parkinson atau Parkinson's Disease (PD) merupakan penyakit neurodegeneratif kedua yang paling umum di seluruh dunia setelah penyakit Alzheimer. Parkinson's Disease (PD) biasanya terjadi pada orang pada usia 60 tahun dengan kerentana yang lebih tinggi pada laki-laki dari pada perempuan dengan rasio 3:2. Pada tahun 2016, studi analitik sistemik oleh Global Burden of Disease Study menyatakan bahwa terdapat 6,1 juta jiwa dengan Parkinson Disease (PD) di seluruh dunia, lalu mengalami peningkatan sebanyak 2,4 kali lipat dibandingkan tahun 1990 yang mana penderitanya hanya 2,5 juta jiwa di seluruh dunia. Sedangkan di Indonesia penyakit parkinson pada tahun 2005 sebesar 90.000.000 dan diperkirakan akan meningkat lebih 2 kali lipat di tahun 2030. Total kasus kematian akibat PD di Indonesia menepati peringkat ke 12 di dunia atau peringkat pertama di Asia Tengga dengan total kematian 3490 kematian pada tahun 2016.
Parkinson Disease (PD) adalah penyakit neurodegeneratif kronik yang disebabkan hilangnya neurondopaminergik di Substansia Nigra pars kompakta (SNpc) ganglia basal. Di tandai dengan karakteristik seperti tremor saat istirahat, kekakuan otot sendi ( Rigidity), kelambanan gerak dan bicara (bradikinesia) serta instabilitas posisi tegak ( Postural Instability). Tremor merupakan gejala motorik yang paling awal muncul, kemudian akan muncul bradikinesia gangguan postural dan keseimbangan. Parkinson disease (PD) gangguan pada penyakit ini menyerang pada kondisi motoriknya. bradikenesia, atau bisa disebut juga kesulitan dalam berjalan dan berputar merupakan gejala PD yang akan muncul,dan dalam hal ini memiliki potensi jatuh pada penderita PD. pengobatan farmakologi dengan penggunaan levodopa (L-dopa) akan mengakibatkna efek samping seperti diskenesia, fluktuasi motorik dan komplikasi motorik, obat juga berefek sementera pada penyitas PD, dan juga bisa saja gagal dalam menghambat perkembangan penyakit. terapi latihan atau terapi nonfarmakolgis bisa sebagai penunjang obat atau juga sebagai pendekatan alternatif sebagai basis penyembuhan. terapi latihan semacam berolahraga mampu memberikan dampak positif pada gerak motoriknya yang  bisa juga mencegah perkembangan PD dan menunda perkembangan penyakit pada PD.
Parkinson dapat dibedakan menjadi Parkinson familial dan Parkinson sporadik. Parkinson familial disebabkan oleh mutasi pada gen -synuclein (SNCA), contohnya pada penyakit parkinson pada usia muda (young onset parkinson disease/YOPD) yang akan kita bahas lebih lanjut. Sedangkan Parkinson Sporadik disebabkan oleh kondisi stres yang berlangsung secara lama pada neuron.
GAGASAN
Parkinson Disease (PD) onset dini dapat dibagi menjadi parkinsonisme remaja langka yang bisa disebut Penyakit Juvenile Parkinsonism dibawah 21 tahun dan Penyakit Parkinson pada usia muda (young onset parkinson disease/YOPD) sering terjadi pada usia 21-40 tahun. Perbedaan antara Parkinsonisme Juvenil dan YOPD didukung oleh perbedaan klinis, patology dan genetik. Kemudian perbedaan genotipikal dan fenotipikal juga telah diidentifikasi antara YOPD dan PD Onset lambat, selain itu orang yang terkena YOPD cenderung memiliki peran lain dalam masyarakat dibandingkan dengan orang yang terkena PD Onset Lambat.
YOPD dengan manifestasi klinis yang lebih spesifik dan memiliki korelasi genetik yang lebih kuat di bandingkan penyakit Parkinson yang terjadi pada usia yang lebih tua (late onset parkinson disease/LOPD).Penyakit Parkison bersifat multifaktorial dan ditentukan oleh interaksi antara faktor gen dan lingkungan. Varian klinis YOPD beragam dan diakibatkan oleh lebih dari satu jenis mutasi genetik maupun gen yang terlibat. Mutasi gen -synuclein (SNCA) diwariskan secara autosomal dominan dan dapat memberikan gejala klinis YOPD yang tipikal maupun atipikal tergantung tipe mutasi genetik yang terjadi. Mutasi gen Parkin, Incude putative kinase (PINK 1) dan Daisuke-Junko-1 (DJ-1) menyebabkan gejala klinis penyakit parkinson yang tipikal dengan pola pewarisan autosomal resesif. Mutasi gen ATPase type 13A2 (ATP13A2), Phospolipase A2 group VI (PLA2G6) dan F-box only protein 7 Â (FBXO7) menyebabkan gejala klinis penyakit Parkinson yang atipikal dan diwariskan secara autosomal resesif.
Manidestasi klinis YOPD yang muncul pada setiap generasi menunjukan pola pewarisan penyakit yang terjadi secara autosomal dominan, sedangkan manifestasi yang muncul pada generasi kedua (Skipping generation) menunjukan pola pewarisan terjadi secara autosomal resesif.
PARK 1 atau PARK 4 (-synuclein) Gen -synuclein (SNCA) terletak di lengan panjang kromosom 4q2, gen ini memiliki 6 bagian gen yang membentuk asam amino (exon) yang mengatur produksi protein -synuclein . protein ini adalah protein sistolik yang terdiri atas 140 asam amino dan memiliki 3 domain, yaitu regio amino terminal (asam amino 7-87), domain hidrofobik sentral (asam amino 61-95) dan asam sebagai domain karboksi terminal (asam amino 96-140). Mutasi gen SNCA merupakan mutasi gen yang pertama kali berhasil di identifikasikan sebagai penyebab penyakit parkinson dan mutasi gen SNCA ini sangat jarang terjadi hanya 3 jenis mutasi yaitu, mutasi missense (mutasi titik pada A53T,A30P dan E46K) dan gene dosage mutations (duplikasi dan triplikasi seluruh gen). gambaran klinis pada pasien yang terkena mutasi SNCA yaitu dari penyakit parkinson idopatik dengan gejala klinis yang tipikal meliputi tremor pada saat istirahat,bradikinesia, gangguan cara berjalan dan berespon baik dengan terapi levodopa. lalu ada  penyakit parkinson dengan demensia levy body yang gejala klinisnya atipikal meliputi demensia yang prominen, mioklonus sentral akibat hipoventilasi gangguan psikiatrik dan otonom. Onset penyakit ini dikisaran 35-45 tahun. PARK 4 merupakan lokus kromosom baru yang menyebabkan penyakit parkinson namun diketahui identik dengan PARK 1 yang sudah ditemukan sebelumnya.
PARK 2 (Parkin) gen ini terletak pada kromosom 6q25.2-27 yang terdiri dari 12 exon dan 465 asam amino. Mutasi gen Parkin adalah penyebab monogenetik YOPD yang paling sering (40-50%) dan menyebabkan 10-20 % kasus idopatik. Pasien dengan mutasi parkin memberikan klinis YOPD dengan 50% awitan terjadi pada usia di bawah 25 tahun dan 3-7% yang terjadi pada kisaran 30-45 tahun. pasien yang mengalami mutasi gen Parkin akan mengalami gejala klinis lambat. pasien akan mengalami fluktuasi motorik, diskinesia, dan distonia pada ekstremitas bawah yang terjadi pada tahap awal penyakit. Manifestasi klinis tahap lanjut padapasien yang mengalami mutasi gen Parkin meliputi intaknya fungsi olfaktorikdistonia pada ekstremitas bawah gejala psikiatri, berespons baik dengan terapi dopamin, komplikasi terhadap terapi levodopa berupa fluktuasi motorik dan gejala psikiatri. Laporan kasus terbaru menunjukkan gejala berupa distonia servikalis, disfungsi otonom, neuropati perifer, dan distonia yang diinduksi gerakan. Gejala klinis psikiatri berupa gangguan perilaku, anoreksia nervosa, perilaku menyakiti diri sendiri hingga percobaan bunuh diri mempengaruhi 25-50% pasien dengan mutasi gen Parkin.
PARK 6 Phospatase and tensin homolog (PTEN) induced putative kinase 1 (PINK-1) Lokus gen PINK 1 terletak pada kromosom 12,5 cm regio 1p36 dan mengkode protein penyusun membran mitokondria. Kerja anatar protein PINK 1 dan protein Parankin berperan dalam ketahanan mitokondria terhadap paparan stress oksidatif, sedangkan PINK 1 menjaga neuron sehingga terhindar dari disfungsi mitokondria dan proses apopyosis yang diinduksi proteasom. Mutasi gen PINK 1 merupakan penyebab 3-15% kasus YOPD herediter dan 5% kasus sporadik. Proporsi kasus YOPD akibat mutasi gen PINK 1 pada populasi di Asia sebesar 4-9%. jenis mutasi yang sudah teridentifikasi yaitu mutasi missense yang mana ola mutasi tersering yang diikuti delesi seluruh exon, lalu mutasi nonsense, frameshift dan delesi mayor pada multipel exon. Manifestasi gen parkin berkisar usia 24-47 tahun, yang mana untuk progresivitas gejala klinis yang lambat dan respon yang baik terhadap terapi levodopa. sedangkan perbedaan dengan mutasi gen PINK 1 terletak pada awitan usia yang lebih tua. gejala klinisnya sendiri lebih simetris, distonia yang muncul tidak berkaitan dengan terapi levodopa yang diberikan dan juga peningkatan gejala klinis psikiatri yaitu kecemasan dan depresi.
PARK 7 (Daisuke-Junko-1) gen ini mengkode protein Daisuke-Junko-1 (DJI) yang mana terletak di kromosom 1p36. gen ini berperan pada neuroproteksi dengan cara sebagai sensor yang responsif terhadap H2O2 sekaligus sebagai penanda adanya stres oksidatif. Protein DJI diekspresikan di jaringan otak tepatnya di astrosit otak yang bertujuan untuk interaksi sel glia dan neuron terhadap patomekanisme penyakit parkinson. Mutasi pada DJI ini sangat jarang terjadi, tercatat hanya 1-2% dari keseluruhan YOPD, namun penetrasi homozigot dan carrier heterozigot mencapai 100% , jenis mutasinya yaitu missense,delesi exon, dan delesi splice-site. Fenotip YOPD memiliki progresivitas gejala yang lambat dan berespon baik terhadap pemberian levodopa, lalu terdapat gejala penyerta berupa demensia, amyotrophic lateral sclerosis, gejala psikiatris, tubuh yang pendek serta brakidaktili. Disfungsi dopaminergik yang teradi lebih berat sedangkan carrier asimtomatik menunjukan disfungsi yang lebih ringan.
PARK 9 (ATPase type 13A2) mengkode pembentukan protein transmembran berukuran besar yang terdiri dari 1.180 asam amino dan 29 exon. tipe mutasi genetik pada individu dengan homozigot maupun compound heterozygous adalah mutasi missense, splicesite, delesi, dan insersi. Mayoritas mutasi mengganggu domain transmembran dan menyebabkan protein produk mutasi bersifat tidak stabil, tersisa dalam retikulum endoplasma, dan mudah didegradasi oleh proteosom. Pasien Parkinson dengan mutasi ATP13A2 homozigot bersifat atipikal yang ditunjukan dengan keterlibatan sistem piramidalis dan kognitif. Mutasi dengan missense menunjukan manifestasi klinis yang ringan yaitu berupa bradikinesia yang terjadi unilateral, rigiditas, dan disfungsi kognitif
PARK 14 (phospolipase A2 group VI) mengkode pembentukan enzim calcium-independent group VI phospholipase A2 yang bekerja sebagai katalisator hidrolisis glycerophospholipids dengan cara meningkatkan kadar free fatty acids lysophospholipid. Enzim fosfolipase berperan penting dalam proses remodiling fosfolipid, pelepasan asam arakidonat, sintesis prostagladin, leukotrien, serta apoptosis seluler yang berperan menjaga keseimbangan homeostatis membran sel. Mutasi pada gen ini menyebabkan penurunan kadar enzim hingga 70%. Variasi klinis pada gen ini yaitu infantile neuroaxonal dystrophy (INAD), neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA/Sindrom Karak), sindrom distonia Parkinson yang berespons dengan terapi levodopa, dan YOPD. Rata rata onset penyakit genetik ini pada usia 37 tahun, ada beberapa pasien yang tidak mengalami gejala dan adayang mengalami gejala seperti terkena gejala piramidal, gangguan kognitif, dan diskinesia terkait levodopa
PARK 15 (F-box only protein 7) tersusun atas 40-amino acid domain, genetiknya terletak pada kromosom 22q1. Pola mutasi yang terjadi berupa mutasi missense dan mutasi tipe splice-site. Pada mutasi genetik ini terdapat onset penyakit yang lebih dini, berupa penyakit parkinson tipe juvenil yaitu YOPD yang disertai dengan munculnya sindrom piramidal berupa kelemahan spastik dengan tanda babinski yang positif . gejala lain yang dapat muncul antara lain gangguan fungsi kognitif, apraksia kelopak mata, gangguan saat melirik, gerakan sakadik bola mata yang lambat, gaya berjalan yang tidak stabil, dan tidak seimbangnya postur tubuh.
Parkinson sebagai penyakit neurogeneratif yang melibatkan permasalahan pada gerakan, kognisi, maupun saraf otonomnya. Dalam hal ini terapi latihan atau olahraga mampu mengurangi resiko penyakit dan memperbaiki gejala motorik,serta bisa memperbaiki gejala non motorik penyakit, seperti kognisi, gangguan tidur dan mood maupun disfungsi otonom. adapun hal menguntungkan pada terapi dapt mengurungi efek samping obat dan meningkatkan kemanjuran pengobatan serta pada masa rehabilitasnya. Namun dalam aktifitas fisik. adanya perbedaan respons bioilogis antara laki laki dan perempuan. Olahraga tampak memiliki dampak yang besar pada laki laki berfokus pada karekteristik motorik karena hal ini dapat meningkatkan potensi resiko jatuh pada pasien PD.
Terapi latihan sederhana bisa meliputi stretching dan strengthening yang akan memperbaiki motorik kognitif pada parkinson. internal aerobik dalam intensitas sedang mampu meningkatkan perilaku psikomotorik yang lebih baik, tercermin dari kontrol motorik bimanual dan gejala neurologis. Latihan aerobik merupakan tindakan terapi latihan yang sangat populer dan terdengar umum. Endurance exercise training merupakan salah satu latihan aerobik. untuk latihan fungsionlanya dengan bersepeda dan exergaming.exergaming merupakan modalitas modern yang menggunakan Xbox 360 video game dengan kinect, adapun modalitas modern yang menggunakan treadmill walking, pada saat berjalan menggunakan treadmill walking aktifasi prefontal berkurang dibandingkan berjalan diatas tanah. dalam modalitas modern menunjukan peningkatan keseimbangan koordinasi kecepatan berjalan serta langkah nya mulai lebar.
WHO telah mengklasifikasi aktivitas fisik kedalam empat kategori yaitu : aerobik, kekuatan, fleksibilitas dan keseimbangan. pada aktifitas fisik aerobik meliputi berlari,ber jalan cepat, berenang,dan bersepeda hal ini akan memberikan manfaat yang besar dan bisa meningkatkan kekuatan sesuai intensitas, frekuensi, durasi dan volume. Intervensi yang tepat mampu meningkatkan pembelajaran dan memori memperbaiki memori karena penyakit maupun neurogeneratif, serta memperlambat proses penyakit menjadi lebih ganas.
 Bagi YOPD efek terapi ini akan memberikan efek yang berbeda pada setiap gejala yang dialami, seperti bradikinesia, dimana seorang mengalami gerakan lambat, namun setelah melakukan program ketahanan selama 3 bulan menghasilkan peningkatan kekuatan lebih benar. pelatihan kekuatan lebih unggul dari mennggunakan pelatihan ketahann konvesional jika diguynakan sebagai peningkatan funsi fisik, seperti keseimbangan, kecepatan dan kekuatan otot. selain itu YOPD juga akan mengalami performa gaya berjalan yang lamban dan berbelok serta kesulitan dalam berputar. pada bagian ini akan dilakukakn treadmill, hal ini akan meningkatkan gaya berjalan seperti langkah, kecepatan, serta panjang langkahnya. terapi pada bagian ini akan menghubungkan antara mobilitas dan tingkat gangguan diperlukan untuk meningkatkan berjalan, naik turun tangga atau menggenggam. dengan meningkatkan kemampuan keseimbangan dan memperkuat otot, akan memeberikan efek pencegahan resiko jatuh, karena jatuh pada seorang yang mengalami PD merupakan sebuah kematian dan akan membuat keluarga terbebani karena semakin parah.
YOPD tidak hanya menyerang pada motoriknya saja tapi juga pada non motorik seperti defisit kognitif, penurunan moood, gangguan tidur dan nyeri.gangguan kognitif sangat berdampak besar dalam kualitas hidup. maka harus diimbangi oleh olahraga karena akan bermanfaat untuk plastisitas otak dan akan mempengaruhi daerah serta  fungsi otak. pelatihan treadmill (TT) dan virtual reality(VR) akan menargetkan aspek motorik dan kognitif otak, hal ini akan berpangaruh pada pengembalian peningkatan efisiensi jaringan kognitif. gangguan tidur merupakan gejala non motorik PD salah satunya seperti insomnia, mengantuk di siang hari, sindrom kaki gelisah dan nokturnal hal ini akan merusak inti spesifik dan neurotransmiter yang terkait dalam pola tidur. olahraga teratur akan meningkatkan kualitas tidur. manfaat terapeutik dari olahraga saat tidur tergantung dari durasinya, tiga sampai delapan jam sebelum tidur adalah waktu terbaik untuk melakukan olahraga. kelainan sensorik.
Olahraga mempengaruhi organ dan jaringan, hal ini akan mempengaruhi farmakolonetik obat. Penggunaan levodopa jangka panjang akan menyebabkan gerakan tanpa sadar, namun olahraga akan mencegah LID dan melemahkan efek samping levodopa melalui normalisasi persinyalan tanpa mempengaruhi efek anti Parkinson dari levodopa, tapi memang olahraga membuat respon motorik lebih baik. Olahraga juga berguna untuk menghambat setress oksidatif dan memperbaiki mitokondria, pada mekanisme olahraga akan menekan peradangan,kemudian mengurangi setress karena olahraga akan menghambat ekpresi sitokinin dan akan meningkatkan ekpresi anti imflamasi yang mengurangi produksi oksidan.
Kesimpulan
Parkinson Disease (PD) adalah penyakit neurodegeneratif kronik yang disebabkan hilangnya neurondopaminergik di Substansia Nigra pars kompakta (SNpc) ganglia basal. Di tandai dengan karakteristik seperti tremor saat istirahat, kekakuan otot sendi ( Rigidity), kelambanan gerak dan bicara (bradikinesia) serta instabilitas posisi tegak ( Postural Instability).Manidestasi klinis YOPD yang muncul pada setiap generasi menunjukan pola pewarisan penyakit. Park 1 atau park 4 yaitu terjadinya penyakit Parkinson yang akan meliputi Tremor pada saat istirahat, bredikinisea. Park 2 menyebabkan gangguan perilaku, anoreksia nervosa yang akan menjadikan perilaku menyakiti diri sehingga akan melakukan percobaan Bunuh diri, PARK 6 memiliki gejala klinis lebih simetris , dan distonia yang muncul  tidak berkaitan dengan terapi levodopa. Park 9 menifestasinya akan menyebabkan keterlibatan piramidalis dan kognitifnya yaitu berupa brafikinesia. Park 14 mutasi pada gen ini akan menyebabkan penurunan kadar enzim, rata rata onset pada genetik ini berumur 37 serta tidak mengalami gejala. Park 15 gejala ini akan muncul gangguan kognitif, apraksia kelopak mata, gangguan saat melirik, bola mata yang lambat, gaya berjalan yang tidak stabil dan tidak seimbang posturnya. Setiap mutasi akan menyebabkan keadaan dan kondisi yang berbeda-beda.
Olahraga mampu memberikan pencegahan dan mempunyai manfaat besar pada penderita PD, karena YOPD merupakan penyakit yang menyerang pada motoriknya dan terjadi pada usia muda. terapi latihan atau olahraga yang diberikan kepada remaja juga akan memberikan aktifitas tambahan, tidak tergantung obat yang memberikan efek sementara tapi juga efek samping. YOPD menyerang motorik seperti bradikinesia, gaya berjalan, perfermo untuk berbelok dan memutar. secara bermanfaat juga menyerang nonmotoriknya seperti defisit kognitif, gangguan tidur, mood dan kelainan sensorik. Efek preventif dan terapeutik ini sesuai dengan penggunaan durasi maupun intensitas sehingga akan mencapai tujuan yang diinginkan. latihan berjalan bersepeda, menari, latihan treadmil merupakan pencegahan dan perbaikan gejala PD
Referensi
Aspek genetik dan manifestasi klinis varian young onset Parkinson disease Genetic aspects and clinical manifestations in variants of young onset Parkinson disease Putu Gede Sudira*, Subagya*, Sri Sutarni* *Bagian Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
Mekanisme Perbaikan Penyakit Parkinson yang Diinduksi Aktivitas Fisik: Tinjauan Narasi Piotr Gronek1, Aline Nogueira Haas2, Wojciech Czarny3, Robert Podstawski4, Marcela do Santos Keterlambatan2, Cain CT Clark5, Micha Boraczyski6*, Maria Tarnas1, Paulina Wycichowska1, Mariola Pawlaczyk7, Joanna Gronek1
Penyakit Parkinson Muda: Pendekatan Modern dan Disesuaikan Postingan Bartsebuah,, Lieneke van den Heuvelsebuah, Teije van Prooijesebuah, Xander van Ruissensebuah, Bart van de Warrenburgsebuahdan Jorik Nonnekesb,c sebuahDepartemen Neurologi, Pusat Medis Universitas Radboud, Institut Donders untuk Otak, Kognisi dan Perilaku, Pusat Keahlian untuk Parkinson dan Gangguan Gerakan, Nijmegen, Belanda bDepartemen Rehabilitasi, Pusat Medis Universitas Radboud, Institut Donders untuk Otak, Kognisi dan Perilaku, Pusat Keahlian untuk Parkinson dan Gangguan Gerakan Nijmegen, Belanda cDepartemen Rehabilitasi, Sint Maartenskliniek, Nijmegen, Belanda
Olahraga dan penyakit Parkinson Xiaojiao Xua, b,kan, Zhenfa Fua, b,kan, Weidong Lea, b,* sebuahPusat Penelitian Klinis tentang Penyakit Neurologis, Rumah Sakit Afiliasi Pertama, Universitas Kedokteran Dalian, Dalian, Cina bLaboratorium Kunci Provinsi Liaoning untuk Penelitian tentang Mekanisme Patogen Penyakit Neurologis, Rumah Sakit Afiliasi Pertama, Universitas Kedokteran Dalian, Dalian, Cina * Penulis yang sesuai: alamat email: wdle@sibs.ac.cn
