Estrogen vs. Testoteron. Kaitan antara estrogens dan cytokines telah banyak diteliti, salah satu nya adalah estradiol (E2) yang diketahui menghambat produksi IL-6, sebuah komponen dominan saat terjadi Cytokines Storm. Selain IL-6, estrogen terutama E2 juga menghambat produksi pro-inflammatory cytokines yang belebihan. Kadar estrogen (terutama E2) yang relative tinggi pada wanita masa reproduksi sampai pre-manopuse membantu terbentuknya sistem imun yang agresif (jump-start – innate immunity aka respon imun natural) dan efektif. Dengan kata lain respon sel imun saat menghadapi antigen seperti virus sangatlah cepat dan tepat. Kadar estrogen wanita pada masa reproduksi juga mengkontrol bahwa respon terhadap antigen adalah proporsional pada saat adaptif sistem imun bekerja, tidak berlebihan sehingga tidak terjadi badai sitokin. Jika dilihat grafik di bawah ini, kadar Estradiol wanita menurun dengan drastis pada saat wanita memasuki post-menopause namum masih lebih tinggi dibandingkan pria sampai umur 70 tahun, setelah itu kadar estradiol terus turun seiring dengan umur. Tidak seperti estradiol, hormon dominan pria testoteron walapun menurun setelah mencapai puncak nya pada umur 20 tahun, penurunan nya tidak lah sedrastis seperti level estradiol pada wanita. Penelitian panjang juga menjelaskan bahwa level testoteron yang tinggi berkorelasi positif dengan rendah nya respon sistem imun, hal ini dibuktikan bahwa pria dengan level testoteron tinggi menghasilkan antibodi reaktif yang lebih sedikit saat disuntikan vaksin influenza. Sebaliknya, pria dengan testoteron lebih rendah dan wanita memberikan response antibodi yang lebih reaktif. https://med.stanford.edu/news/all-news/2013/12/in-men-high-testosterone-can-mean-weakened-immune-response-study-finds.html
Estrogen dan Pro-inflammatory Cytokines. Sejumlah penelitian menunjukan hubungan yang komplek antara level hormon testoteron pada pria dengan respon sel imun yang tidak konsisten (kadang “on” kadang “off” kadang tidak peduli). Namum hal ini tidak terjadi dengan hormon estrogen pada wanita. Banyak penelitian menunjukan jika hilang nya hormon estrogen pada wanita (misalnya saat ovarium diangkat) meningkatkan aktivitas sitokin. Sebaliknya, pemberian estrogen (oral atau injeksi) menghambat aktivitas sitokin. Hal Ini telah dibuktikan oleh banyak penelitian, treatment dengan estradiol (E2) menghambat IL-1β and TNF-α sel sejenis osteoblast, monosit/macrophages dan lain nya. E2 juga menghambat aktivitas IL-6 dari sejumlah sel termasuk sel endothelial yang banyak ditemukan pada sistim limpatik dan pembuluh darah. Sebagaimana diketahui IL-6 berkaitan erat dengan infeksi SARS-CoV-2 dan pasien COVID-19 yang berakhir fatal akibat cytokine storm yang mana didominasi oleh IL-6.
Serum IL-6 juga ternyata lebih rendah pada wanita postmenopausal women dengan terapi sulih hormone (hormonal replacement therapy) dibandingkan yang tidak menerima terapi sulih hormone. Estrogens lain nya yaitu estrone (E1), yang merupakan estrogen yang dominan pada wanita menopausal and juga phytoestrogens seperti yang berasal dari kacang kacang nya seperti kedelai juga menunjukan efek immunosuppressive terhadap IL-6, sama seperti hal nya dengan efek dari E2. https://academic.oup.com/edrv/article/23/1/90/2424228
Summary. Beberapa kesimpulan untuk saat ini;
- Resiko terinfeksi SARS-CoV-2 tidak bebeda untuk pria atau wanita,
- Resiko kasus fatal pasien COVID-19 lebih besar terhadap penderita pria,
- Pasien comorbid COVID-19 baik pria dan wanita lebih rentan untuk terinfeksi (karena ACE2 yang lebih aktif) dan resiko fatal pun meningkat,
- Kematian utama pasien COVID-19 adalah akibat badai sitokin yang berujung dengan gagal paru akut (ARDS),
- Obat obat anti cytokine yang sedang diuji seperti tocilizumab (anti IL-6) masih jauh dari jangkauan kalayak umum dikarenakan harga nya yang mahal,
- Hormon estrogen pada wanita merespon infeksi SARS-CoV-2 dengan agresif, cepat dan tepat saat respon imun natural, serta proporsional saat adaptif respon imun.
- Kadar hormon testoteron dalam pria yang tinggi dapat menyebabkan melemahnya sistem imun; tidak konsisten nya respon terhadap antigen pada pria adalah hal komplek yang belum dapat disimpulkan saat ini,
- Estrogen (E2: estradiol) pada wanita menekan pembentukan Pro-inflammatory Cytokines pada banyak jenis sel. Pada wanita menopause saat E2 menurun drastis, E1 (Estrone) mengambil alih fungsi E2 dalam memberikan immunosuppression. Efek represif terhadap IL-6 dan Pro-inflammatory Cytokines lain nya mungkin juga diperoleh dengan asuman makanan kaya phytoestrogens seperti kacang kedelai pada tahu dan tempe.
Hipotesis. Respon hormon estrogen (terutama E2) pada wanita yang begitu agresif, cepat dan tepat terhadap antigen SARS-CoV-2. Estrogen juga mengendalikan produksi Pro-inflammatory Cytokines sehingga tidak terjadi Cytokine Storm yang berakibat fatal dengan kegagalan paru akut (ARDS) pada pasien COVID-19. Terlepas estrogen itu diproduksi tubuh atau berasal dari luar tubuh, efek nya terhadap Pro-inflammatory Cytokines adalah sama. Untuk ini dapat dihipotesakan bilamana seorang pasien COVID-19 (termasuk PDP bahkan ODP) mendapatkan asupan estrogen dari luar seperti pill KB, maka kemungkinan angka kematian pasien COVID-19 atau jumlah pasien yang memerlukan ICU (dan ventilator) akan menurun. Terlepas bahwa estrogen adalah pisau mata dua, penurunan jumlah korban COVID-19 adalah yang terpenting dan terapi estrogen jangka pendek mungkin tidak akan sampai memicu efek negative dari estrogen.
