Seiring meluasnya kekuasaan Turki di Balkan, penaklukan strategis Konstantinopelmenjadi tugas penting. Kesultanan ini mengendalikan nyaris seluruh bekas tanah Bizantium di sekitar kota, namun warga Yunani Bizantium sempat luput ketika penguasa Turk-Mongolia, Tamerlane, menyerbu Anatolia dalam Pertempuran Ankara tahun 1402. Ia menangkap Sultan Bayezid I. Penangkapan Bayezid I menciptakan kekacauan di kalangan penduduk Turki. Negara pun mengalami perang saudara yang berlangsung sejak 1402 sampai 1413 karena para putra Bayezid memperebutkan takhta. Perang berakhir ketika Mehmet I naik sebagai sultan dan mengembalikan kekuasaan Utsmaniyah. Kenaikannya juga mengakhiri Interregnum yang disebut Fetret Devri dalam bahasa Turki Utsmaniyah.
Putra Murad II, Mehmed II, menata ulang negara dan militernya, lalu menaklukkanKonstantinopel pada tanggal 29 Mei 1453. Mehmed mengizinkan Gereja Ortodoks mempertahankan otonomi dan tanahnya dengan imbalan mengakui pemerintahan Utsmaniyah. Karena hubungan yang buruk antara negara-negara Eropa Barat dan Kekaisaran Romawi Timur, banyak penduduk Ortodoks yang mengakui kekuasaan Utsmaniyah alih-alih Venesia.
Pada abad ke-15 dan 16, Kesultanan Utsmaniyah memasuki periode ekspansi.Kesultanan ini berhasil makmur di bawah kepemimpinan sejumlah Sultan yang tegas dan efektif. Ekonominya juga maju karena pemerintah mengendalikan rute-rute perdagangan darat utama antara Eropa dan Asia.
Sebagian teritori Utsmaniyah di Balkan (seperti Thessaloniki, Makedonia, dan Kosovo) sempat terlepas setelah 1402, tetapi berhasil direbut kembali oleh Murad II antara 1430-an dan 1450-an. Pada tanggal 10 November 1444, Murad II mengalahkan pasukan Hongaria, Polandia, dan Wallachia yang dipimpin Władysław III dari Polandia (sekaligus Raja Hongaria) dan János Hunyadi di Pertempuran Varna, pertempuran terakhir dalam Perang Salib Varna..   Empat tahun kemudian, János Hunyadi mempersiapkan pasukannya (terdiri dari pasukan Hongaria dan Wallachia) untuk menyerang Turki, namun dikalahkan oleh Murad II dalam Pertempuran Kosovo Kedua tahun 1448
Sultan Selim I (1512–1520) memperluas batas timur dan selatan Kesultanan Utsmaniyah secara dramatis dengan mengalahkan Shah Ismail dari Persia Safaviddalam Pertempuran Chaldiran.   Selim I mendirikan pemerintahan Utsmaniyah di Mesirdan mengerahkan angkatan lautnya ke Laut Merah. Setelah ekspansi tersebut, persaingan pun pecah antara Kekaisaran Portugal dan Kesultanan Utsmaniyah yang sama-sama berusaha menjadi kekuatan besar di kawasan itu.
Suleiman Agung (1520–1566) mencaplok Belgrade tahun 1521, menguasai wilayah selatan dan tengah Kerajaan Hongaria sebagai bagian dari Peperangan Utsmaniyah–Hongaria. Setelah memenangkan Pertempuran Mohács tahun 1526, ia mendirikan pemerintahan Turki di wilayah yang sekarang disebut Hongaria (kecuali bagian baratnya) dan teritori Eropa Tengah lainnya. Ia kemudian mengepung Wina tahun 1529, tetapi gagal.  Tahun 1532, ia melancarkan serangan lain ke Wina, namun dikalahkan pada Pengepungan Güns.   Transylvania, Wallachia, dan Moldavia(sementara) menjadi kepangeranan bawahan Kesultanan Utsmaniyah. Di sebelah timur, bangsa Turk Utsmaniyah merebut Baghdad dari Persia pada tahun 1535, menguasaiMesopotamia, dan mendapatkan akses laut ke Teluk Persia.
Perancis dan Kesultanan Utsmaniyah bersatu karena sama-sama menentang pemerintahan Habsburg dan menjadi sekutu yang kuat. Penaklukan Nice (1543) danCorsica (1553) oleh Perancis adalah hasil kerja sama antara pasukan raja Francis I dari Perancis dan Suleiman. Pasukan tersebut dipimpin oleh laksamana UtsmaniyahBarbarossa Hayreddin Pasha dan Turgut Reis.Satu bulan sebelum pengepungan Nice, Perancis membantu Utsmaniyah dengan mengirimkan satu unit artileri padapenaklukan Esztergom tahun 1543.Setelah bangsa Turk membuat serangkaian kemajuan tahun 1543, penguasa Habsburg Ferdinand I secara resmi mengakui pemerintahan Utsmaniyah di Hongaria pada tahun 1547.
Pada tahun 1559, setelah perang Ajuuraan-Portugal pertama, Kesultanan Utsmaniyah menganeksasi Kesultanan Adal yang lemah ke dalam wilayahnya.Ekspansi ini mengawali pemerintahan Utsmaniyah di Somalia dan Tanduk Afrika.Aneksasi tersebut juga meningkatkan pengaruh Utsmaniyah di Samudra Hindia untuk bersaing denganPortugal.
Pada akhir masa kekuasaan Suleiman, jumlah penduduk Kesultanan Utsmaniyah mencapai 15.000.000 orang dan tersebar di tiga benua. Selain itu, kesultanan ini menjadi kekuatan laut besar yang mengendalikan sebagian besar Laut Mediterania. Saat itu, Kesultanan Utsmaniyah adalah bagian utama dari lingkup politik Eropa.Kesuksesan politik dan militernya sering disamakan dengan Kekaisaran Romawi, salah satunya oleh cendekiawan Italia Francesco Sansovino dan filsuf politik PerancisJean Bodin.
Kesultanan Utsmaniyah perlahan dikalahkan bangsa Eropa dari segi teknologi militer karena inovasi yang mendorong perluasan kesultanan ini dihambat oleh paham konservatisme agama dan intelektual yang terus berkembang.Meski mengalami kesulitan, kesultanan ini tetap menjadi kekuatan ekspansionis besar sampaiPertempuran Wina tahun 1683 yang menandakan akhir ekspansi Utsmaniyah ke Eropa.
Penemuan rute dagang laut baru oleh negara-negara Eropa Barat memungkinkan mereka menghindari monopoli dagang Utsmaniyah. Penemuan Tanjung Harapan Baikoleh Portugal tahun 1488 merintis serangkaian perang laut Utsmaniyah-Portugal di Samudra Hindia sepanjang abad ke-16. Dari segi ekonomi, pemasukan perak Spanyoldari Dunia Baru mengakibatkan mata uang Utsmaniyah mengalami devaluasi tajam dan inflasi tinggi.
