Meningkatkan Efikasi dan Meminimalkan Efek Samping Agen Fibrinolitik dengan Teknologi Nanopartikel

OLEH: JENI RUSTAN & NOVIYANTI MARYAM

Agen fibrinolitik seperti plasmin dan aktivator plasminogen merupakan agen yang saat ini banyak digunakan untuk pengobatan stroke iskemik akut dan trombosis. Agen ini bekerja dengan melakukan rekapitalisasi pembuluh darah yang tersumbat pada stroke iskemik akut dan trombosis (Disharoon, Marr, & Neeves, 2020). 

Contoh aktivator plasminogen antara lain adalah streptokinase (SK), urokinase plasminogen activator (uPA), tissue plasminogen activator (tPA), dan recombinant tPA (Ting, Ni, & Jianqing, 2019).

Sumbatan pada pembuluh darah disebut trombus, dan pembentukan trombus ini sifatnya progresif dan seringkali baru terdeteksi saat ukuran trombus sudah relatif besar. Hal ini berdampak pada tingginya morbiditas dan mortalitas akibat kejadian trombosis akut. 

Oleh karena itu, pengobatan trombosis akut harus dapat memberikan efek terapi yang cepat. Selain itu, pengobatan trombosis akut harus diarahkan spesifik pada target-nya, sebab pengobatan dengan target yang terlalu luas dapat menyebabkan kejadian tidak diinginkan, seperti misalnya hemoragi atau perdarahan (Disharoon, Marr, & Neeves, 2020).

Prinsip terapi fibrinolitik adalah membawa agen fibrinolotik (plasmin atau aktivator plasminogen) ke area terjadinya sumbatan dan melisiskan fibrin sehingga mengganggu stabilitas mekanis trombus, sehingga aliran darah dapat kembali menjadi lancar (Disharoon, Marr, & Neeves, 2020).

Beberapa kendala dalam pengobatan trombosis akut ini dapat diatasi dengan melakukan modifikasi drug delivery system pada agen-agen fibrinolotik yang diberikan kepada pasien. Modifikasi ini dapat meningkatkan efikasi agen fibrinolitik dan juga meminimalkan efek yang tidak diinginkan (Ting, Ni, & Jianqing, 2019). Terdapat beberapa modifikasi yang dapat dilakukan, diantaranya adalah dengan sistem pembawa berukuran mikro dan nano (Disharoon, Marr, & Neeves, 2020).

Salah satu teknik modifikasi delivery system ini adalah dengan melakukan enkapsulasi agen fibrinolitik menggunakan suatu pembawa lipid, liposom, atau matriks polimer. Salah satu contohnya adalah enkapsulasi yang dilakukan pada streptokinase (SK) menggunakan unilamellar phosphatidylcholine liposomes, dimana hasilnya adalah efikasi dari streptokinase dapat bertahan sebesar 100% setelah diinkubasi selama 30 menit di dalam plasma, 

sedangkan streptokinase yang tidak dienkapsulasi kehilangan sebesar 50% efikasinya. Selain menggunakan liposom, enkapsulasi dapat juga dilakukan menggunakan polyethilen glycol (PEG). Sistem enkapsulasi ini meningkatkan kemampuan penetrasi streptokinase ke dalam trombus, sehingga efikasinya meningkat (Disharoon, Marr, & Neeves, 2020).

Gambar 2. Ilustrasi efek sistem pembawa terhadap agen fibrinolitik (Disharoon, Marr, & Neeves, 2020). Dokpri

Pendekatan lain yang sudah dilakukan adalah dengan memodifikasi aktivator plasminogen dengan makromolekul untuk melindunginya sehingga tidak mudah dimetabolisme dan disekresikan, dan shelf-life-nya menjadi meningkat. Salah satu contoh aplikasi yang sudah pernah dilakukan adalah modifikasi streptokinase (SK) dengan polyethilen glycol (PEG), yang meningkatkan shelf-life-nya di aliran darah dari sebelumnya 5 menit menjadi 30 menit. 

Contoh lain adalah tissue plasminogen activator (tPA) yang dimodifikasi dengan protein albumin, dimana efikasi hasil modifikasi ini meningkat hingga 95% dalam melisiskan trombus yang terbentuk (Disharoon, Marr, & Neeves, 2020).

Suatu pembawa berukuran nano yang sifatnya sensitif terhadap hidrogen peroksida (H2O2) juga telah dikembangkan. Saat ini pembawa ini sudah diaplikasikan pada agen tirofiban. Sistem ini terdiri dari dextran nanocore dan suatu membran sel darah merah. Tirofiban akan dibuat terkonjugasi menjadi dextran ester fenilbotonic, dimana struktur ini dapat diuraikan oleh hidrogen peroksida (H2O2). 

Berdasarkan hasil studi, adanya membran sel darah merah dalam sistem ini juga meningkatkan sirkulasi tirofiban secara in vivo, sedangkan "sistem sensitif hidrogen peroksida" meningkatkan sensitifitas obat terhadap trombus yang terbentuk (Guan & Dou, 2021).

Sistem nanopartikel yang didesain sensitif terhadap suhu (thermal) yang dikenal dengan istilah photothermal juga merupakan terobasan menarik untuk mencapai efek trombolisis yang diinginkan. Sistem ini dikembangkan dengan menggunakan dual-targeting glycol chitosan/heparin-modified polypyrrole nanoparticles untuk meningkatkan spesifitas target delivery serta efek trombolitiknya. 

Studi menunjukkan glycol chitosan memiliki kemampuan self-adaptive targeting pada kondisi asam yang paling baik dimana kondisi asam ini merupakan suatu petunjuk terjadinya patologi inflamasi pada jaringan yang mengalami trombus (Guan & Dou, 2021).

Sistem pembawa kimia yang sudah dijelaskan sebelumnya masih memiliki beberapa keterbatasan, dimana sistem pembawa kimia tersebut dapat dengan mudah dipengaruhi atau dirusak oleh kondisi lingkungan selama obat yang dibawa bersirkulasi, dan akibatnya adalah dapat terjadi inaktivasi obat. 

Oleh karena itu, pembawa nano yang dikembangkan untuk agen fibrinolotik tidak hanya terbatas pada pembawa kimia saja, namun juga dikembangkan agen pembawa biologi. Sistem pembawa biologi dikembangkan berdasarkan modifikasi membran sel dalam bentuk nano, dan bertujuan sebagai kamuflase dalam suatu sistem biologi, sehingga shelf-life obat dapat meningkat, dan obat dapat bertahan lebih lama dan mencapai targetnya. 

Selain itu, sistem pembawa biologi juga memiliki spesifitas yang lebih tinggi dibandingkan pembawa kimia (Guan & Dou, 2021).

Membuat kompleks aktivator plasminogen dengan sel darah atau sel darah tiruan juga terbukti meningkatkan shelf-life activator plasminogen di dalam darah. Teknik ini dilakukan dengan membuat pembawa berupa platelet microparticle-inspired nanovesicles (PMIN). Agen fibrinolitik, misalnya streptokinase akan dibungkus oleh PMIN ini. 

PMIN ini akan melindungi streptokinase dari paparan enzim yang dapat memetabolisme-nya. Namun, saat PMIN ini berinteraksi dengan platelet, suatu enzim bernama phospholipase-A2 akan meningkat di arteri sklerotik, dan membuat PMIN menjadi tidak stabil dan akan melepaskan streptokinase (Disharoon, Marr, & Neeves, 2020). 

Sistem yang menggunakan PMIN ini dikembangkan berdasarkan prinsip bahwa suatu integrin GPIIb/IIIa yang berada di permukaan platelet dapat ditingkatkan ekspresinya, dan peningkatan ekspresi ini berperan penting sebagai penanda terjadinya trombosis. 

PMIN ini merupakan suatu ligan yang dapat bekerja integrin GPIIb/IIIa, sehingga sistem pembawa ini dapat secara spesifik membawa agen fibrinolitik ke area platelet dan area yang mengalami trombosis (Guan & Dou, 2021).

Pembawa biologi juga dapat mengatasi salah satu efek samping agen fibrinolotik yang terkait dengan kerusakan blood-brain barrier (BBB), yang mana dapat menyebabkan terjadinya efek toksisitas neuron selama pengobatan stroke iskemik. 

Sistem ini menggunakan dual-modified nanoplatelet (tP-NP-rtPA/ZL006e), dimana di dalam sistem ini juga ditambahkan neuroprotectant-loaded dextran derivative core dan juga membran platelet, yang terkonjugasi dengan thrombin-cleavable Tat-peptide-coupled rtPA. 

Sistem pembawa ini dapat membawa rtPA dan juga neuroprotectant-nya ke area yang sangat spesifik dimana trombus terjadi, kemudian saat mencapai trombus ini, rtPA tersebut akan dilepaskan, pelepasan ini dipicu oleh peningkatan pembentukan trombin, dan peptida Tat yang ada dalam sistem akan melintasi BBB, sehingga neuroprotectant yang dibawa dapat memberikan efek (Guan & Dou, 2021).

Dengan berkembangnya studi dan pemahaman terkait mekanisme terjadinya trombus, serta terus berkembangnya sistem bio-nanotechnology, maka strategi pengobatan trombus dapat terus mengalami peningkatan. 

Sistem pembawa kimia maupun biologi dalam bentuk mikro maupun nano merupakan sistem pembawa yang sangat menjanjikan, dan dapat membantu mengatasi berbagai tantangan pengobatan trombus, serta dapat meminimalisir efek samping pengobatan yang selama ini dihadapi oleh pasien.

REFERENSI

Disharoon, D., Marr, D. W., & Neeves, K. B. (2020). Engineered Micro- and Nanoparticles for Fibrinolysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2004-2015.

Guan, Q., & Dou, H. (2021). Thrombus-Targeting Polymeric Nanocarriers and Their Biomedical Applications in Thrombolytic Therapy. Frontiers in Physiology, 763085.

Letourneur, D. (2015). Nanomedicine as a strategy to fight thrombotic diseases. Future Science OA, 15.4(4).

Ting, H., Ni, L., & Jianqing, G. (2019). Recent strategies on targeted delivery of thrombolytics. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 233-247.