Sinopsisnya adalah, Clarice Starling, seorang trainee FBI muda, diminta untuk melakukan tugas oleh Jack Crawford, kepala divisi FBI yang menyusun profil psikologis pembunuh berantai. Starling akan menyajikan kuesioner kepada psikiater forensik brilian dan pembunuh berantai kanibal, Hannibal Lecter. Lecter menjalani sembilan hukuman seumur hidup berturut-turut di rumah sakit jiwa Maryland karena serangkaian pembunuhan.
Niat sebenarnya Crawford, adalah untuk mencoba meminta bantuan Lecter dalam perburuan seorang pembunuh berantai yang dijuluki "Buffalo Bill", yang MO-nya melibatkan penculikan wanita besar, membuat mereka kelaparan hingga dua minggu, membunuh dan menguliti mereka, dan membuang sisa-sisa di sungai terdekat. Julukan itu dimulai oleh Kansas City Homicide sebagai lelucon sakit bahwa "dia suka menguliti punuknya."Â
Meskipun awalnya menolak pertanyaan Starling, Lecter tersinggung ketika narapidana lain melemparkan air maninya ke Starling, dan sebagai permintaan maaf dia memprediksi bahwa korban Buffalo Bill berikutnya akan dikuliti, dan menyuruhnya untuk menemukan mobil milik Benjamin Raspail, mantan pasien yang akhirnya dibunuh Lecter. Ketika Starling menempatkan mobil di unit penyimpanan, dia menemukan kepala terpenggal yang diawetkan dalam toples, yang kemudian diidentifikasi Lecter sebagai kekasih Raspail, Klaus.
Throughout the investigation, Starling periodically returns to Lecter in search of information, and the two form a strange relationship in which he offers her cryptic clues in return for information about her troubled and bleak childhood as an orphan. Starling must also contend with Dr. Frederick Chilton, the asylum's administrator and Lecter's self-styled nemesis, who makes sexual advances at Starling and attempts to insert himself into the investigation for his own gain.
Ketika korban keenam Bill ditemukan di Virginia Barat, Starling membantu Crawford melakukan otopsi. Starling menemukan kepompong di tenggorokan korban, dan seperti yang diprediksi Lecter, dia telah dikuliti. Bercak kulit segitiga juga telah diambil dari bahunya. Selain itu, laporan otopsi menunjukkan bahwa Bill telah membunuhnya dalam waktu empat hari setelah penangkapannya, jauh lebih cepat daripada korban sebelumnya.Â
Starling membawa pupa ke Smithsonian, di mana ia awalnya diidentifikasi sebagai ngengat penyihir hitam, spesies yang tidak secara alami terjadi di mana korban ditemukan,[1] meskipun kemudian diidentifikasi sebagai Ngengat Kepala Maut, spesies yang bahkan lebih eksotis yang harus dipelihara di penangkaran dari telur impor.Â
Kepompong serupa ditemukan di kepala Klaus, dan berdasarkan hubungan ini, Starling percaya bahwa Lecter mengetahui identitas Buffalo Bill. Dia bertanya kepada Crawford, yang merawat istrinya yang sakit parah, Bella, mengapa dia dikirim untuk memancing informasi tentang Buffalo Bill tanpa diberitahu bahwa dia melakukannya. Crawford mengklaim bahwa jika dia memiliki agenda, Lecter akan merasakannya dan tidak pernah angkat bicara.
Di Tennessee, Catherine Baker Martin, putri Senator Ruth Martin, diculik. Dalam waktu enam jam, blusnya ditemukan di pinggir jalan, memotong bagian belakang: kartu panggil Buffalo Bill. Dia menjebaknya dalam oubliette dan mulai membuatnya kelaparan. Crawford disarankan bahwa tidak kurang dari Presiden Amerika Serikat telah menyatakan "minat kuat" dalam kasus ini, dan bahwa penyelamatan yang berhasil lebih disukai. Â
Crawford memperkirakan mereka memiliki tiga hari sebelum Catherine terbunuh. Starling dikirim ke Lecter dengan tawaran kesepakatan: jika dia membantu penyelamatan Catherine dan penangkapan Buffalo Bill, dia akan dipindahkan dari suaka ke fasilitas yang memungkinkannya melihat, dengan hak istimewa satu minggu dalam setahun untuk mengunjungi pantai terpencil dan menikmati alam bebas.Â
Lecter mengungkapkan skeptisisme pada keaslian tawaran itu, tetapi dia tidak percaya bahwa Starling akan dengan sengaja berbohong kepadanya. Dia mengatakan kepadanya bahwa Buffalo Bill telah percaya bahwa dia transeksual, meskipun diagnosis diri ini secara konsisten dianggap salah oleh dokter, menyebabkan dia ditolak untuk operasi penggantian kelamin oleh beberapa rumah sakit.
Setelah Starling pergi, Lecter mengenang masa lalu, mengingat percakapan dengan Benjamin Raspail, mantan pasien yang akhirnya dia bunuh. Selama sesi terapi, Raspail memberi tahu Lecter tentang mantan kekasihnya, Jame Gumb: Setelah Raspail meninggalkan Gumb dan mulai berkencan dengan seorang pelaut bernama Klaus, Gumb menjadi cemburu dan membunuh Klaus, menggunakan kulitnya untuk membuat celemek. Raspail juga mengungkapkan bahwa Gumb mendapat pencerahan saat menyaksikan kupu-kupu menetas.