Aktivasi Nrf2 oleh Kopi
Sebuah studi baru-baru ini meneliti aktivitas fitokimia dalam kopi dan menyimpulkan bahwa efek keseluruhannya tidak cukup untuk menjelaskan aktivitas anti-inflamasi pemulung radikal yang diperlukan yang diamati dalam penelitian pada manusia dan hewan di laboratorium. Diusulkan bahwa aktivasi faktor nuklir eritroid 2 (Nrf2) dan jalur perlindungannya memainkan peran utama dalam memediasi efek menguntungkan kopi bagi kesehatan] Misalnya, fitokimia kopi/kopi menginduksi atau mengaktifkan Nrf2 dalam sel di bawah tekanan oksidatif tertentu].
Di antara gen penting yang diatur Nrf2 yang terkait dengan aktivitas antioksidan adalah glutathione peroxidase heme oxygenase-1, glutathione reduktase, superoksida dismutase, kuinon oksidoreduktase, dan beberapa thioreductase. Nrf2 ada sebagai dimer sitosol dengan Keap2, dan juga berinteraksi dengan ligase ubiquitin berbasis Cullin 3 dan kompleks ini mempertahankan tingkat sitosol basal heterodimer Nrf2-Keap.
Kombinasi beberapa faktor, termasuk faktor yang menghambat interaksi Keap-Nrf2 atau meningkatkan degradasi Keap, menghasilkan penyerapan inti Nrf2, yang berikatan dengan protein musculoaponeurotic fibrosarcoma (sMaF) kecil untuk membentuk heterodimer Nrf2-sMaF, yang kemudian berinteraksi dengan cis -bertindak elemen respons antioksidan (ARE) pada promotor gen target untuk mengaktifkan ekspresi gen.
Hal ini menghasilkan aktivasi gen antioksidan (misalnya, glutathione reduktase, glutathione peroxidase), beberapa gen keluarga redoks, (misalnya, katalase, heme oksigenase , gen anti-inflamasi (misalnya, interleukin, interferon, faktor nekrosis tumor) , enzim metabolisme obat (misalnya, epoksida hidrolase, UDP-glucuronyl transferase, CYP1B1) dan banyak gen/jalur lainnya. Semua jalur/gen yang bergantung pada Nrf2 dan diinduksi ini memainkan berbagai peran sebagai protein pelindung seluler. Selain itu, beberapa laporan menunjukkan bahwa AhR dan ligannya secara kooperatif meningkatkan jalur Nrf2.
Salah satu jalur ini melibatkan induksi metabolisme substrat yang bergantung pada CYP1A1 dan CYP1A1 yang bergantung pada reseptor aril hidrokarbon (AhR), yang, pada gilirannya, meningkatkan ekspresi Nrf2. AhR juga secara langsung berikatan dengan promotor Nrf2 dan menginduksi kadar protein ini
Sifat pelindung Nrf2 bergantung pada induksi gen yang bergantung pada Nrf2 dan Nrf2, seperti yang diilustrasikan pada Gambar 2, dan terdapat bukti bahwa banyak unsur dalam kopi, termasuk asam klorogenat, fenolik, kafein, kafestrol, dan kahweol, bersifat penginduksi Nrf2]. Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa ekstrak kopi berair menginduksi gen yang bergantung pada Nrf2 dan Nrf2 di berbagai lini sel, dan peran kooperatif dari aktivasi AhR/Nrf2 yang diinduksi kopi telah dilaporkan dalam beberapa penelitian in vitro dan in vivo yang melibatkan ekstrak kopi Aktivasi gen pelindung Nrf2 dan Nrf2 oleh kopi dan masing-masing komponennya konsisten dengan aktivitasnya dalam melindungi sel-sel yang tidak mengalami transformasi dari stres oksidatif. Namun, terdapat juga bukti bahwa sitotoksisitas komponen kopi dapat terjadi melalui berbagai jalur, termasuk gangguan membran mitokondria, dan hal ini mengakibatkan hilangnya potensi membran mitokondria dan sitotoksisitas yang bergantung pada ROS.
Jalur ini telah diamati untuk banyak fitokimia penginduksi ROS dan mencakup inaktivasi mikroBA yang diatur cMyk dan cMyk (miRs), induksi gen ZBTB, yang menekan gen/jalur yang diatur Sp1-, Sp2-, dan Sp3 . Dengan demikian, komponen kopi mengaktifkan jalur antioksidan dan stres oksidatif yang bergantung pada konteks sel yang terutama namun tidak secara eksklusif terkait dengan jalur kemopreventif dan kemoterapi masing-masing pada sel non-kanker dan kanker.
Meskipun aktivasi Nrf2 memainkan peran penting dalam mengurangi stres oksidatif, peningkatan kadar Nrf2 dalam sel kanker terkait dengan perkembangan keganasan dan resistensi obat Nrf2 yang diinduksi ekstrak kopi dan efek serupa dari diet kaya fitokimia lainnya mungkin bermanfaat pada sel normal yang membutuhkan ROS tingkat rendah; namun, pada sel kanker, hal ini dapat menyebabkan peningkatan karsinogenesis.
 Tingkat Nrf2 dalam sel kanker meningkat karena mutasi berlebihan yang mengaktifkan Nrf2 atau mutasi pada Keap, dan ini meningkatkan jalur pro-onkogenik dan pengembangan resistensi terhadap agen antikanker. Misalnya, dalam sel progenitor hati, Nrf2 menginduksi transformasi ganas karena aktivasi jalur wnt--catenin ; penekanan Nrf2 oleh histone lysine methyltransferase SETDB2 menghambat perkembangan sel adenokarsinoma paru, sedangkan penurunan SETDB2 dalam sel ini meningkatkan tumorigenesis yang dimediasi Nrf2 .
