Scream VI dimulai dengan latar 1 tahun setelah pembunuhan berantai di Woodsboro, seorang wanita, Laura Crane (Samara Weaving) yang merupakan seorang dosen di sebuah universitas film tengah berada di bar.
Laura menunggu pacarnya, Reggie, Reggie menelpon Laura dan mengatakan ia tersesat. Reggie meminta Laura keluar agar ia tahu dimana Laura berada.
Laura kemudian melewati gang sempit dan mendengar suara, saat ia melihat tak lain ada seorang pria yang memakai topeng hantu.
Pria itu mengolok Laura karena mengikuti alur klise film horor, berjalan di gang yang sempit, kemudian menikamnya dengan brutal hingga Laura tewas.
Saat pria itu membuka topengnya, ternyata ia adalah Jason Carvey (Tony Revolori), murid Laura.
Jason kembali ke kamarnya, dan bertemu dengan Tara Carpenter (Jenna Ortega), yang dalam perjalanan ke pesta kampus.
Tara dan kakaknya, Sam Carpenter (Melissa Barrera) telah pindah ke New York bersama si kembar Chad (Mason Gooding) dan Mindy (Jasmin Savoy Brown) untuk kuliah.
Jason mendapat telpon dari Greg, teman sekamarnya, ia mendengar suara “wajah hantu” yang berbicara kepadanya.
Jason dan Greg memiliki kuil kecil yang memuja wajah hantu dan film “Stab”, tujuan Jason dan Greg adalah membunuh Tara dan Sam untuk menyelesaikan film yang Richie Kirsch (Jack Quaid) coba buat.
“Greg” menyuruh Jason untuk menemuinya, dan ternyata Jason mendapati sisa jasad Greg di lemari. Wajah hantu sebenarnya kemudian muncul dan menikam Jason, yang di sisa hidupnya mengeluh tidak bisa menyelesaikan film Richie.
Sam mengikuti sesi terapi dengan Dokter Christopher Stone (Henry Czerny). ia tidak sepenuhnya sembuh dari trauma pembunuhan berantai di Woodsboro.
Isu menyebar bahwa Sam yang merancang pembunuhan tersebut karena ia anak Billy Loomis (Skeet Ulrich).
Dokter Stone tampak tidak nyaman saat melihat ekspresi Sam yang menunjukkan kepuasan setelah membunuh Richie karena mengkhianatinya dan berusaha membunuh ia dan adiknya.
Sam pulang ke apartemen yang ia tempati bersama adik dan teman-temannya, dan Quinn Bailey (Liana Liberato) dan Ethan Landry (Jack Champion). Quinn memberitahu Sam, bahwa Tara pergi ke pesta kampus, meski Sam melarangnya.
Sebelum mencari adiknya, Quinn melihat Sam tengah memperhatikan tetangga mereka, Danny (Josh Segarra), tetapi Sam belum siap menjalin hubungan yang baru, setelah apa yang ia lalui bersama Richie.
Di pesta, Mindy bersama pacarnya, Anika kayoko (Devyn Nekoda) menyadari keberadaan Tara, yang mabuk, hendak ke lantai atas bersama Frankie (Andre Anthony).
Mindy, Anika, dan Chad menghalangi mereka, walaupun Tara gigih mengatakan ia setuju, berujung pada perkelahian antara Chad dan Frankie, tak lama Sam datang dan menendang Frankie.
Mereka membawa Tara keluar, tapi ia marah pada Sam yang mengusik kehidupan pribadinya. Grup mereka kemudian diganggu oleh geng wanita yang memanggil Sam pembunuh.
Ketika tiba di rumah, Chad menghibur Tara, dan mereka mulai merasa ketertarikan satu sama lain.
Sementara itu, Sam diam-diam menjalin hubungan dengan Danny, tapi ia tidak ingin adik dan teman-temannya tahu.
Berita tentang pembunuhan Laura, Jason, dan Greg muncul di tv. Sadar bahwa “wajah hantu” telah kembali, Sam menyuruh Tara untuk pergi, tetapi Tara menolak untuk kabur, meskipun Mindy dan Chad setuju.
Papa Quinn, Detektif Wayne Bailey (Dermot Mulroney), menelepon dan berbicara dengan Sam, ternyata seseorang meletakkan kartu identitas Sam di lokasi pembunuhan Jason dan Greg. Ia meminta Sam datang ke kantor polisi.
Tara ikut Sam ke kantor polisi, dalam perjalanannya, Sam mendapat telpon dari nomor Richie, yang telah dibunuhnya. Saat ia mengangkat panggilan tersebut, suara “wajah hantu” terdengar, dan mengatakan bahwa Sam adalah penyebab pembunuhan berantai di Woodsboro.
Wajah Hantu muncul dan berusaha menikam Tara, tapi Sam mendorongnya menjauh, kemudian kakak beradik ini lari ke sebuah toko.
Wajah Hantu mengikuti mereka, di toko kecil itu, ia membunuh 2 orang customer, pemilik toko berusaha menembaknya.
Wajah hantu lalu melompat ke arah pria itu, menikam dan merampas senjatanya, kemudian menembaknya.
Wajah hantu masih mengejar Sam dan Tara, saat ia mendekat kakak beradik itu mendorong lemari yang menimpa wajah hantu. Mereka kemudian lari keluar dan polisi datang. Ketika polisi memeriksa, pria itu telah pergi dan meninggalkan topengnya.
Sam dan Tara dibawa ke kantor polisi dan bertemu Wayne Bailey. FBI mengambil alih kasus ini, dan mereka mengirim Kirby Reed (Hayden Panettiere) seorang yang selamat dari teror wajah hantu. Kirby ternyata teman sekolah Sam semasa SMA.
Saat Tara dan Sam keluar dari kantor polisi, mereka dikerubungi wartawan, termasuk Gale Weathers (Courtney Cox).
Sam dan Tara membenci Gale, sejak ia menulis buku tentang pembunuhan massal Richie dan Amber, padahal sebelumnya ia tidak akan menulisnya.
Gale juga menyebut Sam dengan tidak stabil dan terlahir untuk membunuh. Sam berusaha memukul Gale, tapi ia berhasil menghindar, kemudian Tara yang memukulnya.
Gale berusaha menjelaskan, tapi Sam memukulnya telak dengan bertanya bagaimana perasaan Dewey jika tahu apa yang ia perbuat.
Di rumahnya, Dr. Stone mendengar suara ketukan di pintu, saat ia membukanya, ada wajah hantu disana. Wajah hantu lalu membunuh pria tersebut, dan mencuri data pasien milik Sam.
Mindy mengumpulkan Tara, Sam, Chad, Quin, Anika, dan Ethan untuk mencari tahu motif wajah hantu. Mindy mengatakan mereka berada di kota yang baru, dengan kemungkinan dan potensi tersangka yang lebih besar.
Di lain tempat, Bailey berdiskusi dengan Kirby, topeng yang tertinggal di tkp pembunuhan dokter Stone adalah milik Roman Bridger, saudara tiri Sidney, satu-satunya wajah hantu yang tidak punya partner saat beraksi. Mereka berusaha menghubungkan kejadian ini dengan sembilan wajah hantu sebelumnya.
Di apartemen, grup Sam menonton berita pembunuhan dokter Stone, dan sekarang Sam menjadi tersangka utama karena video dari postingan dari gadis-gadis malam kemarin.
Sam berkata pada Tara bahwa sangat berat baginya untuk mendapatkan kebencian seperti ini, tapi Chad dan Mindy menghiburnya.
Di seberang sana, Danny melihat wajah hantu di kamar Quinn, dia berusaha memperingatkan Sam, yang mengacuhkannya teleponnya, karena ia memberitahu yang lain kalau mereka berkencan.
Lalu mereka mendengar Quinn yang sedang bergulat dengan wajah hantu, Mereka berempat dan Anika menghampiri kamar Quinn, dan wajah hantu melempar jasad Quinn pada mereka. Ia juga membunuh pria yang bersama Quinn.
Tara dan Chad melarikan diri, wajah hantu menyerang Sam, Mindy, dan Anika. Ia menikam pundak Mindy dan menusuk Anika, lalu Sam memukulnya.
Ketika Tara menyadari 3 orang lainnya masih di apartemen, ia dan Chad berlari masuk kembali. 3 wanita itu berada di kamar Quinn, Danny yang melihat mereka, mengeluarkan tangga agar mereka dapat menyebrang.
Sam yang pertama, lalu Mindy, saat giliran Anika, wajah hantu muncul. Ia menggoyang tangga, saat Sam berusaha menjangkau tangan Anika, wajah hantu membalik tangga tersebut dan membuat Anika terjatuh dan tewas.
Polisi tiba, Bailey berduka atas kematian Quinn, dan bersumpah akan membunuh siapapun yang melakukannya.
Kirby dan Gale menemui grup Sam. Gale mengatakan ia menemukan sesuatu yang semua orang harus lihat. Chad dan Mindy mulai mencurigai Ethan yang tidak terlihat dimanapun, walau ia berkata mempunyai alibi.
Gale membawa grup itu ke lokasi yang disewa Jason dan Greg. Itu adalah sebuah museum di bangunan bioskop terbengkalai yang memuja pembunuh berwajah hantu sebelumnya, dari topeng, senjata, hingga jubah, dan korban-korban serta senjata yang mereka gunakan untuk membunuh mereka,
Kirby melihat pisau yang wajah hantu Charlie gunakan untuk menusuknya, sementara Sam menatap topeng dan jubah Billy.
Grup tersebut kemudian berusaha menangkap wajah hantu dengan melacak lokasi panggilannya. Ia menelpon Sam dari hp Richie lagi, dan Kirby melacaknya di sebuah apartemen.
Sam dan Tara sadar wajah hantu mengincar Gale, Mereka mencuri mobil Bailey dan pergi ke apartemen Gale.
Bersambung ke Part 2.
