Novel pertama Endo berjudul "Shiroihito" (Orang Kulit Putih) terbit di tahun 1955 dimana ia meraih penghargaan sastra Akutagawa Prize bagi penulis muda berbakat. Novel tersebut mengisahkan tentang seorang pendeta Perancis bernama Pastor Durand yang datang ke Jepang pada abad ke-19 sebagai misionaris.
Selama di negara tersebut, sang pastur mengalami tindakan tidak terpuji dan bahkan dimusuhi oleh warga setempat. Novel ini mengeksplorasi tema-tema culture shock atau benturan budaya, keyakinan agama, dan kesepian seorang manusia.
Sayangnya di masa-masa produktifnya, Endo mulai mengalami gangguan kesehatan. Pada tahun 1952, Ia didagnosis mengidap tuberkolosis atau TBC yang membuatnya kerap dirawat di rumah sakit hingga salah satu paru-parunya harus diambil.Â
Kondisinya tersebut memicu inspirasinya dalam novel "Umi to Dokuyaku" (Laut dan Racun). Novel tersebut menyindir tentang sifat manusia yang keji dan penuh dosa. Â
Selain terinspirasi dari kondisi fisiknya tersebut, novel itu juga berdasarkan tentang prosedur medis yang keji selama Perang Dunia Dua. Pada waktu itu tim medis Jepang melakukan viviseksi atau pembedahan hidup-hidup terhadap tawanan seorang pilot pesawat perang Amerika. (sumber: The Japan Times)
Novel tersebut pernah diangkat ke layar lebar dengan judul "The Sea and Poison" di tahun 1986. Film berbahasa Jepang itu disutradarai oleh Kei Kumai dan dibintangi salah satu aktor kawakan Jepang Ken Watanabe ("Godzilla", "Transformers: Age of Extinction").
Mengapa Endo bisa sampai menulis novel yang mengandung kekejian dan kebiadaban? Itu karena ia sangat menggemari karya sastrawan Prancis Marquis de Sade. Endo terpesona pada karya-karya de Sade yang menjelajahi sisi gelap manusia dimana itu menantang keyakinannya.
Sampai di sini bisa kita raba bahwa inspirasi karya novelnya didasarkan pada pengalamannya menjadi orang asing ketika merantau di Prancis, perjuangannya melawan penyakit TBC, plus kekagumannya dengan karya de Sade. Novelnya berkutat pada isu moral kehidupan, yang mengeksplorasi tema penderitaan, kematian, dan pencarian makna dalam menghadapi kesulitan. Karakter dalam novel-novelnya mengalami dilema moral yang kompleks dan pilihan mereka sering menghasilkan plot beragam yang kadangkala tragis.
Pada tahun 1966 novel "Chinmoku" sukses meraih Tanizaki Prize, penghargaan dalam bidang fiksi dan karya drama di Jepang. Pada tahun 1968, ia ditunjuk menjadi menjadi chief editor sebuah majalah sastra prestisius Jepang Mita Bungaku.
Endo pernah menjadi salah satu sosok yang dijagokan menerima Nobel Sastra tahun 1994. Namun pada akhirnya Komite Nobel menetapkan penulis Jepang lainnya Kenzaburo Oe sebagai pemenangnya.
Semasa hidupnya, Endo ratusan buku baik berupa novel, antologi cerpen, hingga cerita perjalanan, esai, kritik, drama, dan lainnya. Daftar bukunya bisa ditelusuri di laman Goodreads. Sejumlah bukunya telah banyak diterjemahkan ke dalam bahasa asing.
