Aterosklerosis, Bagaimana Mekanismenya dalam Sistem Imun?

Aterosklerosis merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas yang timbul akibat penyakit arteri koroner, stroke, dan penyakit pembuluh darah perifer. Patofisiologi aterosklerosis paling baik ditandai dengan hiperlipidemia dan peradangan. Aterosklerosis dikaitkan dengan akumulasi lipid pasif di dinding pembuluh darah (Ilhan dan Kakanli, 2015). Di Amerika Serikat, diduga sekitar 15% populasi orang dewasa memiliki penyakit aterosklerotik kardiovaskular (Gorcya et al., 2015). 

Studi mengenai insidensi aterosklerosis di Indonesia masih sangat terbatas. Namun, terdapat studi oleh Maharani et al pada populasi individu berusia 40 tahun ke atas yang melaporkan 29,2% dari total 22.093 sampel di seluruh Indonesia memiliki risiko kardiovaskular tinggi, yang didefinisikan sebagai adanya penyakit jantung koroner, stroke, dan penyakit aterosklerotik lain (Albertus, 2022).

Terdapat banyak bukti bahwa peradangan pembuluh darah memainkan peran penting dalam patofisiologi aterosklerosis. Telah diterima secara luas bahwa respon imun bawaan dan adaptif penting untuk inisiasi dan perkembangan aterosklerosis, yang terutama terdiri dari monosit, makrofag, neutrofil, limfosit T, dan limfosit B. Selain itu, biomarker inflamasi seperti protein C-reaktif sensitivitas tinggi dan interleukin-6 diketahui dapat memprediksi kejadian kardiovaskular di masa depan, serta kolesterol lipoprotein konvensional dengan kepadatan rendah atau tinggi (Moriya, 2019). Dalam hal ini sistem imun sangat berperan dalam proses patogenesis aterosklerosis.

Serabut elastis memiliki peran penting dalam pembuluh darah, yakni diperlukan untuk ekspansi dan kemunduran dinding aorta dan perubahan kuantitas atau kualitas serat elastis menunjukkan efek yang besar pada integritas dan biomekanik aorta. Serat elastis memberikan elastisitas reversibel pada aorta. Untuk menjaga pasokan darah yang stabil ke organ perifer sepanjang siklus jantung, elastisitas aorta asendens proksimal memainkan peran penting dalam menyimpan sebagian darah selama sistol dan mengirimkan darah keluar selama diastol, sehingga menimbulkan efek Windkessel. (Yanagisawa dan Wagenseil, 2019).

Aterosklerosis adalah penyakit progresif yang ditandai dengan akumulasi lipid dan elemen fibrosa di arteri besar. Lesi awal aterosklerosis terdiri dari akumulasi makrofag yang membengkak kolesterol di subendotel, yang disebut 'sel busa'. Pada manusia, lesi 'garis lemak' seperti ini biasanya dapat ditemukan di aorta pada dekade pertama kehidupan, arteri koroner pada dekade kedua, dan arteri serebral pada dekade ketiga atau keempat. Karena perbedaan dinamika aliran darah, terdapat lokasi pembentukan lesi yang lebih disukai di dalam arteri. Garis-garis lemak tidak signifikan secara klinis, namun merupakan awal dari lesi lebih lanjut yang ditandai dengan akumulasi puing-puing nekrotik yang kaya lipid dan sel otot polos (SMC). 'Lesi fibrosa' tersebut biasanya memiliki 'tutup fibrosa' yang terdiri dari SMC dan matriks ekstraseluler yang membungkus 'inti nekrotik' yang kaya lipid. Plak dapat menjadi semakin kompleks, disertai kalsifikasi, ulserasi pada permukaan luminal, dan perdarahan dari pembuluh darah kecil yang tumbuh menjadi lesi dari media dinding pembuluh darah. Meskipun lesi lanjut dapat tumbuh cukup besar untuk menyumbat aliran darah, komplikasi klinis yang paling penting adalah oklusi akut akibat pembentukan trombus atau bekuan darah, yang mengakibatkan infark miokard atau stroke. Biasanya, trombosis berhubungan dengan pecahnya atau erosi pada lesi.

Struktur arteri besar yang normal. Arteri besar terdiri dari tiga lapisan yang berbeda secara morfologis. Intima, lapisan paling dalam, dibatasi oleh satu lapisan sel endotel di sisi luminal dan selembar serat elastis, lamina elastis internal, di sisi perifer. Intima normal merupakan wilayah yang sangat tipis (ukuran dibesar-besarkan pada gambar ini) dan terdiri dari matriks jaringan ikat ekstraseluler, terutama proteoglikan dan kolagen. Media, lapisan tengah, terdiri dari SMC. Adventitia, lapisan luar, terdiri dari jaringan ikat dengan diselingi fibroblas dan SMC (Lusis, 2000).

Serat elastis merupakan unsur penting matriks ekstraseluler vertebrata tingkat tinggi dan memberikan elastisitas dan ketahanan pada beberapa jaringan dan organ termasuk paru-paru, kulit, dan pembuluh darah. Selama masa hidup manusia, serat elastis terkena berbagai pengaruh enzimatik, kimia, dan biofisik, serta mengakumulasi kerusakan karena rendahnya perputaran serat. Penuaan serat elastin dan elastis melibatkan degradasi enzimatik, kerusakan oksidatif, glikasi, kalsifikasi, rasemisasi asam aspartat, pengikatan lipid dan produk peroksidasi lipid, karbamilasi, dan kelelahan mekanis. Proses ini dapat memicu gangguan atau hilangnya fungsi serat elastis dan berhubungan dengan patologi yang parah. Ada berbagai kondisi patologis yang diturunkan atau didapat, yang mempengaruhi struktur dan fungsi serat elastis dan mikrofibril terutama pada sistem kardiorespirasi dan kulit. Patologi serat elastis yang diwariskan memiliki dampak langsung atau tidak langsung pada pembentukan serat elastis karena mutasi pada gen fibrillin (fibrillinopathies), pada gen elastin (elastinopathies) atau pada gen yang mengkode protein yang berhubungan dengan mikrofibril atau serat elastis. Patologi serat elastis didapat muncul terkait usia atau akibat berbagai faktor yang mengganggu homeostasis jaringan. Ulasan ini memberikan gambaran mengenai nasib serat elastis sepanjang umur manusia dalam
kesehatan dan penyakit (Heinz, 2021).

Aterosklerosis telah diidentifikasi sebagai penyakit inflamasi kronis pada dinding pembuluh arteri. Bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa sel-sel yang berbeda dari tunika intima, media, petualangan, dan jaringan adiposa perivaskular tidak hanya terdiri dari dinding pembuluh arteri yang utuh dan normal tetapi juga berpartisipasi dalam respon inflamasi aterosklerosis melalui jalur multipel yang rumit. Misalnya, disfungsi endotel secara historis dianggap sebagai pemicu perkembangan aterosklerosis. Migrasi dan proliferasi sel otot polos juga memainkan peran penting dalam perkembangan aterosklerosis. Selain itu, fibroblas dari petualangan dan adiposit dari jaringan adiposa perivaskular telah mendapat perhatian besar mengingat fungsi khusus mereka yang berkontribusi terhadap aterosklerosis. Selain itu, berbagai jenis sitokin yang diproduksi oleh sel-sel berbeda dari dinding pembuluh arteri, termasuk faktor relaksasi yang diturunkan dari endotel, faktor kontraksi yang diturunkan dari endotel, faktor nekrosis tumor, interleukin, molekul adhesi, interferon, dan faktor relaksasi yang diturunkan dari petualangan, telah diproduksi. terlibat dalam aterosklerosis.

Beberapa arteri besar dan sedang, seperti aorta dan arteri koroner, terdiri dari tunika intima, media, dan petualangan yang dibungkus oleh jaringan adiposa perivaskular. EC vaskular longitudinal yang menutupi permukaan bagian dalam pembuluh darah merupakan komponen penting dari tunika intima dan secara berurutan terkena tegangan geser akibat gaya gesekan dari aliran darah. Tunika media dipenuhi dengan serat elastis yang disekresikan oleh SMC yang jarang di arteri besar (juga disebut arteri elastis); namun demikian, media arteri sedang (juga disebut arteri otot) secara melingkar terdiri dari sel otot polos yang berdampingan bersama dengan serat elastis dan serat kolagen yang tersebar. Sebagai lapisan terluar dari dinding pembuluh arteri, petualangan terdiri dari fibroblas, vasa vasorum, ujung saraf, dan beberapa sel inflamasi yang menetap di jaringan ikat longgar. PVAT terletak di bagian luar petualangan tanpa penghalang terorganisir untuk mengisolasi keduanya, terutama meliputi adiposit dan sel imun infiltrasi lainnya, seperti makrofag, sel T, fibroblas, dan sel endotel kapiler, seperti yang ditinjau oleh Szasz dan Webb (Wang D et al., 2017).

Struktur normal dinding pembuluh arteri. Intima, media, petualangan, dan jaringan adiposa perivaskular terdiri dari dinding pembuluh arteri yang utuh dan normal. Oleh karena itu, sel-sel dari dinding pembuluh arteri terutama terdiri dari sel endotel, sel otot polos, fibroblas, dan adiposit. Sel lain, seperti makrofag, sel dendritik, dan sel T, juga berada di dinding pembuluh arteri. Selain itu, vasa vasorum meningkatkan pengiriman darah dan oksigen ke dinding pembuluh arteri (Wang D et al., 2017).

Secara tradisional, aterosklerosis dianggap sebagai penyakit penyimpanan kolesterol yang disebabkan oleh retensi lipoprotein termasuk LDL di ruang intima arteri. LDL yang ditahan diubah dan diambil melalui fagositosis yang dimediasi oleh reseptor pemulung. Proses ini menghasilkan pertumbuhan terus-menerus dari infiltrat lemak yang kaya akan leukosit inflamasi yang secara makroskopis tampak sebagai plak. Selain itu, aterosklerosis disertai dengan respons inflamasi kronis tingkat rendah yang menarik sel-sel sistem imun bawaan dan adaptif ke dalam plak aterosklerotik, beberapa di antaranya mengenali ApoB, protein inti partikel LDL. Dengan demikian, aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi kronis dengan komponen autoimun. Respons autoimun ini secara klinis paling baik didokumentasikan oleh antibodi terhadap LDL dan antigen aterosklerosis lainnya, yang ditemukan pada semua pasien dan model hewan. Dalam banyak penelitian, antibodi 'alami' dengan afinitas rendah terhadap epitop oksidasi pada LDL ditemukan berkorelasi negatif dengan aterosklerosis, sedangkan antibodi dengan afinitas tinggi yang disekresi oleh sel plasma penghasil IgG berkorelasi positif (Wolf dan Ley, 2019).