Kisah dalam film ini berlatar 60 tahun sejak Neo dan Trinity membebaskan manusia dari jeratan mesin dan virus Agen Smith. Agen tersebut tewas, demikian juga dengan Neo dan Trinity. Para sentinel kemudian mundur, menepati janji, dan perang pun berakhir.
Namun manusia di Zion masih merasa belum aman dari sentinel. Mereka kini tinggal di kota Io, dengan Niobe (Jada Pinkett Smith), salah satu pahlawan perang yang kini menjadi Jenderal.
Bugs (Jessica Henwick) yang menjadi kapten kapal Mnemosyne, mencurigai sesuatu. Rupanya ada dunia Matrix yang menjalankan kode lama. Ia mencurigai ada sesuatu yang membuatnya.Â
Ketika ia menjumpai sosok Morpheus (Yahya-Abdul Mateen II) dalam wujud berbeda, ia menerka-nerka apakah Neo masih hidup dalam wujud yang tak seperti dikenal orang-orang?
Di tempat lain Thomas Anderson (Keanu Reeves) pengembang game, merasa hidupnya ada yang salah. Ia kesulitan membedakan dunia rekaan dan realitas. Selama ini ia dikenal sebagai pengembang game terkenal, Trilogi The Matrix yang ia buat berdasarkan mimpinya.  Dan kali ini ia dituntut untuk membuat game yang tak kalah menarik, sekuel dari "The Matrix".
Ketika ia berada di sebuah kafe, ia menjumpai seorang wanita yang rasanya tak asing dengannya. Ia bernama Tiffany (Carrie-Anne Moss). Thomas merasa dirinya makin tenggelam dalam ilusi. Hingga ia berjumpa Morpheus?
Benarkah ia sosok Neo dalam The Matrix, karakter dalam game buatannya? Benarkah Matrix itu nyata?
Memiliki Unsur Komedi dan Satir
Film keempat dari "The Matrix" ini hanya dibesut oleh Lana Wachowski tanpa saudaranya. Kisahnya melanjutkan kisah yang ada dalam film pendahulunya yang dirilis tahun 2003.
Memang ada benang merahnya di sini, yaitu sosok Sati ditemui Neo saat perang mesin (machine war) yang dulu masih anak-anak, kembali hadir dalam wujud Sati dewasa (Priyanka Chopra). Lalu ada Niobe yang juga menjadi rekan seperjuangan Neo masa lampau.
