Pada tahun 1880 ia memutuskan menjadi seniman. Karya Vincent terbagi dalam perjalanan yang berpindah-pindah dari Belanda, Paris, Arles, Saint-Remy, hingga Auvers-sur-Oise tempat ia wafat.
Karir Vincent sebagai pelukis di Belanda (1883-1886) menghasilkan gambar berwarna gelap. Karyanya yang terkenal adalah ‘The Potato Eaters’ dan lukisan figure orang sedang berkegiatan. Selama jadi seniman, Vincent hidup miskin. Namun, ia beruntung dibantu oleh adiknya, Theo Van Gogh.Â
Theo memiliki karir berpenghasilan baik. Vincent, Theo, dan keluarganya sering bersurat. Ada lebih dari 2,000 surat Vincent yang disimpan Theo. Vincent senang menuangkan ide dan perasaan lewat tulisan tangan. Surat-surat itu menjadi bukti historis perjalanan karir yang dicatat sendiri oleh sang seniman jenius.
Tidak puas dengan pengetahuan seni di Belanda, tahun1886-1888 Vincent pindah ke Paris. Di kota ini ia terinspirasi oleh para pelukis era impresionist. Ia  banyak menghasilkan karya lukisan bunga dan buah-buahan dengan palet warna cerah. Dari Paris ia pindah ke Arles yang merupakan masa-masa paling bahagia untuk sementara waktu sebab kondisi mentalnya semakin merosot. Di tempat ini ia menghasilkan lukisan ikonik yaitu gambar kamar tidurnya sendiri.
Setelah itu, Vincent secara sukarela memberikan diri untuk dirawat di rumah sakit jiwa Saint-Remy tahun 1889 -1890.Â
Uniknya, Vincent cukup produktif dan menghasilkan banyak lukisan terkenal meski tertatih-tatih dengan kesehatan jiwanya. Lukisan-lukisan tersebut seperti Starry Night dengan landscape malam berhias pohon cemara beserta langit berbintang, Irises, Almond Blossom, lukisan daratan Saint Remy, hingga potret diri. Vincent senang menggunakan nuansa warna biru, kuning, dan kehijauan dengan goresan tegas yang jadi ciri khasnya.
Tempat terakhir Vincent singgah dan dirawat adalah di Auvers-sur-Oise. Di sini Vincent menghasilkan lukisan terkenal yaitu ladang gandum menguning berhias burung gagak berterbangan. Ia yang senang menggambar profil juga melukis dokternya sendiri yaitu dr. Paul Gachet.Â
Vincent memperlihatkan kesehatan mentalnya yang membaik sehingga dokter yang merawat sempat berpendapat ia bisa sembuh. Namun, tak diduga Vincent malah menembak dirinya sendiri di sebuah ladang pada tanggal 27 Juli 1890. Dua hari setelah kejadian ini ia wafat di usia muda 37 tahun dan dimakamkan di kota Auvers-sur-Oise pada tanggal 30 Juli.
Seumur hidup Vincent hanya menjual satu lukisan. Ia melukis secara otodidak. Dalam 10 tahun terakhir hidupnya, ia menghasilkan 2,100 karya seni dan 860 karya diantaranya adalah lukisan cat minyak. Karya-karyanya jadi terkenal dan diminati banyak orang setelah ia wafat. Vincent menjadi salah satu tokoh seniman berpengaruh dalam seni lukis barat karena ciri lukisan yang khas dari warna dan goresan-goresan tegas (strokes) yang tidak dilakukan oleh pelukis lain.
