Rambo kembali Thailand, dan memilih kehidupan yang sunyi di sebuah pedesaan. Dan, pada suatu waktu ia diminta oleh sekelompok misionaris untuk mengantar mereka guna menyerahkan bantuan obat-obatan buat masyarakat yang tertindas di kawasan rawan konflik di Myanmar.
Awalnya Rambo menolak, karena keadaan di daerah perbatasan memang sangat mencekam. Selama bertahun-tahun suku Karen menjadi obyek sasaran pemusnahan militer Burma yang terkenal dengan "Junta Militer".
Akan tetapi, desakan Sarah (diperankan oleh Julie Benz) membuatnya luluh. Maka, berangkatlah ia bersama mereka hingga melewati jalur Sungai Salween. Mereka berhasil menembus penjagaan pasukan penguasa.
Tiba di sebuah perkampungan, kelompok misionaris memilih menetap, lalu Rambo kembali ke rumah barunya di pedesaan yang sunyi. Akan tetapi, berikutnya datanglah kabar duka. Kawanan misionaris diamankan pasukan penguasa yang dipimpin oleh Mayor Tint.
Adegan berikutnya adalah perang. Rambo membantai pasukan Burma dengan senapan mesin kaliber 50 yang dipasang di sebuah truk. Klimaksnya adalah duel antara Rambo dan Mayor Pa Tee Tint, dan dimenangi Rambo dengan pisau andalannya.
Film yang disutradari oleh Sly dengan jargon "Live for nothing, die for something" dalam atmosfir konflik di Myanmar ini dilarang beredar di Myanmar, karena pemerintah Myanmar menilai Rambo IV menggambarkan tentara di negara itu dari sudut pandang negatif. Pemerintah Myanmar mengancam hukuman 7 tahun penjara bagi pihak yang berani mengedarkan atau menyimpan film Rambo IV. Meski begitu, Rambo IV yang meraup pendapatan sebesar $113,2 juta AS ini masih beredar secara sembunyi-sembunyi dalam bentuk VCD bajakan di pinggir jalan, semisal Kota Yangon.
Pada awalnya Rambo menyesali dirinya yang gagal menyelamatkan orang-orang terdekatnya, meski selalu menang dalam serangkaian "perang". Untuk mengalihkan penyesalan yang sering membuncah, ia pun mengonsumsi obat-obat penenang.
Sementara seorang keponakannya, Gabrielle (diperankan oleh Yvette Monreal) secara diam-diam dan nekat mencari ayah kandungnya ke Meksiko, meskipun sebelumnya dilarang oleh Rambo dan Maria. Sayangnya, sesampai di Meksiko dan bertemu dengan ayahnya, Gabrielle justru diacuhkan, sehingga ia memutuskan untuk menghibur diri bersama kawannya di sebuah klub malam.
Di klub malam itu Gabrielle pun gagal mendapat penghiburan, malah di situlah petaka besar terjadi dengan sebuah geng kartel. Gabrielle dipaksa menjadi pekerja seks komersial hingga sebuah "peperangan" menyeret Rambo untuk terlibat demi orang-orang tercinta.Â
"Rambo : Last Blood" yang disutradari oleh Adrian Grunberg ini merupakan sekuel ke-5 sekaligus penutup rangkaian aksi heroik seorang Rambo sejak 1982. Sly pun kini sudah berusia 72 tahun setelah Rambo IV-2008 (usianya 62 tahun), Rambo III-1988 (usianya 42 tahun), Rambo II-1985 (usianya 39 tahun), dan Rambo I-1982 (usianya 36 tahun).
