Pada tanggal 23 Februari 1998, al-Zawahiri mengeluarkan fatwa bersama-sama  dengan Osama bin-Laden dengan judul "Dunia Front Islam Melawan Yahudi dan Tentara Salib."Â
Pada tanggal 7 Agustus 1998, Zawahiri terlibat  adalah serangkaian serangan pemboman Kedutaan Besar AS di mana ratusan orang tewas dalam ledakan bom truk simultan di kedutaan Amerika Serikat di kota-kota Afrika Timur terutama Dar es Salaam, Tanzania dan Nairobi , Kenya.Â
Serangan menyebabkan Osama bin Laden dan Ayman al-Zawahiri menjadi target perburuan AS. Setelah pemboman kapal perang AS, USS Cole pada tahun 2000, beberapa tokoh puncak Al-Qaeda itu diketahui mengungsi ketempat aman. Â
Zawahiri dan Osama bin-Laden melarikan diri ke Kabul , Mohammed Atef ke Kandahar, Afghanistan.  Kemudian kedua tokoh itu  bergabung dengan Atef karena khawatir serangan balasan dari pihak AS.Â
Pada tanggal 30 April 2009, Departemen Luar Negeri AS melaporkan bahwa al-Zawahiri telah muncul sebagai pimpinan operasi dan strategi dari  organisasi Al- Qaeda. Pada tanggal 10 Oktober 2001, setelah serangan WTC New York, nama Zawahiri muncul dalam daftar teratas di Deplu AS, yang dirilis oleh Presiden AS George W. Bush, sebagai tokoh teroris yang paling dicari. Pada awal November 2001, pemerintah Taliban mengumumkan mereka menganugerahkan kewarganegaraan Afghanistan resmi pada dirinya , Osama bin-Laden , Muhammad Atef , Saif al-Adl , dan Syekh Asim Abdulrahman.Â
Setelah kematian Osama bin-Laden , mantan Deputi Penasihat Keamanan Nasional Penanggulangan Terorisme Juan Zarate mengatakan Zawahiri lebih kontroversial dan tetapi agak kurang karismatik dibandingkan Osama. Pada 2 Mei 2011 , ia resmi diangkat menjadi pemimpin Al-Qaeda.Â
Sesuatu yang memukul perasaannya, setelah isterinya Azza  dan dua dari enam anaknya , Muhammad dan Aisha , tewas dalam serangan udara di Afghanistan oleh pasukan AS pada akhir 2001 , menyusul serangan 11 September di Amerika Serikat. Rasa sedih dan sakit hati ini lebih menanamkan kebenciannya kepada AS.Â
Ayman al-Zawahiri hingga kini tidak diketahui keberadaannya, beberapa informasi menyebutkan dia bersembunyi di suku Pakistan. Inter Services Intelligence (ISI), yaitu badan intelijen militer Pakistan menjadikan al-Zawahiri target utamanya, tetapi hingga kini tidak berhasil menangkapnya.Â
Dari tempat persembunyiannya, al-Zawahiri mengeluarkan  sebuah risalah panjang yang berjudul "Loyalitas dan Permusuhan." Pada intinya Zawahiri berpendapat bahwa umat Islam harus selalu setia kepada Islam satu sama lain , sementara membenci atau setidaknya menjadi bersih dari segala sesuatu dan semua orang di luar Islam.Â
Pernyataan ini yang diduga menarik simpati dari para pengikut atau simpatisan Al-Qaeda yang jelas dan tegas memusuhi faham sekularisme.Â
Nah, kini di Indonesia, pertanyaannya, seberapa besar pengaruh al-Zawahiri dengan Al-Qaeda terhadap  kelompok teroris yang telah terbentuk sudah cukup lama. Al-Qaeda sangat tegas memusuhi AS dimanapun mereka akan diserang. Apakah mereka akan menyerang kepentingan AS beserta sekutunya di Indonesia?Â