Pada tahun 1921, ia menjadi salah satu pendiri Partai Komunis Tiongkok (PKT). Tahun-tahun awal Mao sebagai seorang komunis tidaklah mudah. Dia terus-menerus dikejar dan terancam oleh pemerintah Tiongkok (Republik Tiongkok) karena dianggap pemberontak. Mao menegaskan bahwa revolusi Tiongkok dapat berhasil jika dimulai dari kaum petani desa, bukan pekerja perkotaan. Pada tahun 1935, Mao mulai memimpin PKT sampai akhirnya mereka menang pada tahun 1949, dan Republik Rakyat Tiongkok didirikan pada tahun itu.
Pada pertengahan 1960-an Mao kembali memimpin “Revolusi Kebudayaan,” yang dirancang untuk menghidupkan kembali semangat revolusioner bangsa yang mulai lesu akibat hubungan yang memburuk dengan Uni Soviet dan "agresi imperialisme" Amerika Serikat. Ribuan orang Tionghoa dibunuh atau dipenjarakan oleh para pendukung muda Mao, yang disebut "Red Guard.
Mendekati usia 80 tahun, Mao mulai jarang tampil ke publik akibat kondisi kesehatannya yang semakin memburuk. Mao meninggal pada 9 September 1976 dan meninggalkan konflik internal diantara pemerintah yang pro terhadap revolusi yang dipimpin oleh "Gang of Four" dan pemerintah yang menentang revolusi yang dipimpin oleh Hua Guofeng dan Deng Xiaoping.
