Cerita ini mengulas tentang anak kecil di suatu malam, saat semua penghuni terlelap tidur, seorang gadis berusia 11 tahun mengendap-endap keluar dari kamar. Gadis kecil itu bernama Annie. Annie selalu bangun untuk menyelinap keluar namun usahanya selalu gagal. Teman Annie selalu saja terbangun. Alasan Annie ingin sekali keluar dari panti karena timbul rasa penasarannya untuk mencari keberadaan orang tuanya.
Setiap hari sering ditemui sifat dan perilaku anak-anak panti membuat miss Hannigan murka. miss Hannigan adalah seorang yang menjaga panti tersebut. Menjelang pagi, ternyata penguhuni panti sadar bahwa Annie yang mencoba kabur di malam hari sudah tak lagi ditemukan. Tekad Annie kuat. Dalam pelariannya Annie dapat beragam peristiwa yang cukup menarik.
Sifat optimisme dan murah senyum dari Annie yang membuatnya selalu mendapatkan hati dari orang yang ia temui. Annie sering menyanyikan lagu untuk diri sendiri agar ia kembali semangat. Adegan ini membuka pertunjukan musikal klasik Broadway.