Made in Abyss adalah sebuah anime yang bergenre petualangan fantasi. Anime ini bercerita tentang sebuah pulau bernama Orth yang memiliki lubang berdiameter 1000 meter dengan kedalaman yang belum diketahui.Â
Lubang raksasa ini diberi nama Abyss, lubang ini dikategorikan dengan lapisan, yang menentukan lapisan-lapisan ini adalah grup penjelajah yang memang mendedikasikan dirinya untuk mencari petunjuk hingga harta karun yang tersembunyi di dalam Abyss ini. Sejauh ini grup penjelajah itu hanya bisa menjelajah hinggal lapisan keenam dengan kedalaman hingga 15500 meter.
Riko, seorang gadis panti asuhan penjelajah memiliki impian untuk bisa menggali lebih dalam di lubang Abyss. Â Tetapi tubuh kecilnya itu diragukan oleh ketua petualang di dalam panti asuhan tersebut, karena tiap lapisan Abyss memiliki sebuah kutukan. Setiap lapisan memiliki kutukan yang berbeda-beda, kutukan ini hanya terjadi pada saat penjelajah mendaki atau naik dari kedalaman Abyss.Â
Lapisan pertama memiliki kutukan seperti tubuh merasa mual hingga muntah-muntah, lapisan kedua tubuh akan mengalami keram, dan sakit kepala hebat, lapisan ketiga akan mengalami vertigo dan halusinasi disertai rasa sakit di seluruh tubuh, lapisan keempat rasa sakit tiada tara dan seluruh celah tubuh mengeluarkan darah, lapisan kelima rasa kebingungan dan rasa ingin terus menyakiti diri sendiri, dan terakhir lapisan keenam kehilangan jati diri sebagai manusia dan kematian atau sebuah blessing dari Abyss, yang merupakan perubahan fisik menjadi sebuah makhluk, namun tetap masih memiliki kesadaran sebagai manusia.
Riko yang sedang menggali di lapisan pertama untuk mencari sebuah artifak yang merupakan harta karun itu, bertemu dengan monster Abyss yang berasal dari lapisan ketiga.Â
Rekannya yang bernama Nat tersungkur dan tak sadarkan diri akan dilahap oleh monster itu. Riko yang melihatnya langsung meniupkan peluit untuk menarik perhatian si monster. Monster itupun mengejar Riko hingga ke jalan buntu.Â
Riko yang tak menemukan jalan keluar berteriak meminta tolong, dan tiba-tiba saja sebuah laser muncul mengenai monster itu, monster itu pun langsung lari.Â
Riko yang penasaran langsung menuju ke arah laser tersebut dan mendapati seseorang dengan tubuh seperti robot. Robot itu dibawa ke panti asuhan secara diam-diam oleh Riko dan teman-temannya dan Riko memberinya nama Reg, yang merupakan nama dari anjing peliharaannya yang telah meninggal.
