Pada tahun 1921, ia pergi ke Jawa dan ia diangkat menjadi ketua PKI (Partai Komunis Indonesia). Ia juga aktif dalam memimpin pergerakan buruh, karena hal ini ia pun ditangkap oleh pihak Belanda dan dibuang ke Kupang.
Pada tahun 1922, ia dicalonkan untuk menghadiri parlemen sebagai wakil partai komunis dalam Kongres keempat Komintern di Belanda. Kemudian di tahun 1926, Tan Malaka mendirikan PARI (Partai Republik Indonesia) di Bangkok, ia sebelumnya juga menentang pemberontakan PKI di Indonesia dan atas kegagalan pemberontakan itu ia pun disalahkan. Pada tahun ini juga Tan Malaka ditangkap karena diduga terlibat aksi mogok besa-besaran buruh pegadaian dan diasingkan ke Belanda. Setelah dua puluh tahun menjalani pengasingan, Tan Malaka kembali ke Indonesia pada tahun 1942, bersamaan dengan kedatangan penjajah Jepang ke Indonesia.
Tan Malaka tak tinggal diam melihat bangsanya dijajah kembali. Ia melakukan perlawanan politik. Ia juga menemui Soekarno untuk menyampaikan strategi revolusioner untuk melawan penjajah. Karena keteguhan dan semangat Tan Malaka dalam kemerdekaan Indonesia, akhirnya Indonesia berhasil merdeka pada tahun 1945.
Setelah Indonesia merdeka, ia menjadi pelopor aktivis sayap kiri sosialis dan ia sering dituduh melakukan perlawanan terhadap kebijakan baru. Akhirnya pada tahun 1946, ia dipenjara. Setelah bebas dengan melihat kondisi pemerintahan baru yang belum stabil. Ia membentuk Partai Murba pada tahun 1948 di Yogyakarta. Kemudian Tan Malaka menuju ke Kediri untuk membentuk pasukan Gerilya.
Pada tahun 1949, di Kediri Tan Malaka bersama anak buahnya di tembak. Ia wafat pada usia 52 tahun, dan selama akhir hayatnya ini ia tidak pernah menikah. Memilih mengabdikan dirinya untuk bangsa Indonesia, karena kecintaan ia terhadap bangsa Indonesia.
