Jenner terkesan dengan fakta bahwa seseorang yang telah menderita serangan cacar sapi atau cowpox (yaitu penyakit yang relatif tidak berbahaya yang dapat ditularkan dari ternak sapi) tidak dapat terkena cacar baik karena paparan cacar yang tidak disengaja atau disengaja.
Merenungkan fenomena ini, Jenner menyimpulkan bahwa cacar sapi tidak hanya melindungi terhadap cacar tetapi dapat ditularkan dari satu orang ke orang lain sebagai mekanisme perlindungan yang disengaja.
Kisah hebat ini terus berlanjut hingga pada Mei 1796 Jenner menemukan seorang wanita muda pemerah susu sapi bernama Sarah Nelmes yang memiliki luka cacar sapi baru di tangannya.
Pada tanggal 14 Mei, dengan menggunakan materi dari luka Sarah dia menginokulasi seorang anak laki-laki berusia delapan tahun bernama James Phipps yang tidak pernah menderita cacar. Phipps menjadi sedikit sakit selama sembilan hari berikutnya tetapi sembuh padahari ke sepuluh.
Pada 1 Juli Jenner menyuntik anak tersebut kembali,namun kali ini dengan materi cacar. Tidak ada penyakit yang berkembang dan sepertinya perlindungan telah terbentuk.
Pada tahun 1798, Jenner setelah menambahkan kasus lebih lanjut kemudian menerbitkan kepada publik sebuah buku berjudul “An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae”.
Reaksi publik terhadap buku tersebut tidak langsung menunjukan respon yang menyenangkan. Jenner pergi ke London mencari sukarelawan untuk vaksinasi tetapi dalam masa tinggal tiga bulan, ia tidak berhasil.
Di London kegiatan vaksinasi justru dipopulerkan oleh kegiatan orang lain, terutama ahli bedah Henry Cline, dokter George Pearson dan William Woodville yang telah diberikan beberapa inokulan oleh Jenner.
Kesulitanpun kemudian muncul beberapa di antaranya sangat tidak menyenangkan; Pearson mencoba mengambil kredit dari Jenner dan Woodville seorang dokter di rumah sakit cacar yang mengkontaminasi materi cacar sapi dengan virus cacar.
Namun, pada prosesnya vaksinasi dengan cepat membuktikan nilainya dan Jenner menjadi sangat aktif mempromosikannya. Prosedur ini menyebar dengan cepat ke Amerika dan seluruh Eropa dan segera dilakukan di seluruh dunia.
Komplikasi akibat metode vaksinasi tersebut ternyata banyak. Vaksinasi tampak sederhana tetapi sejumlah besar orang yang mempraktikkannya tidak serta merta mengikuti prosedur yang direkomendasikan Jenner, dan inovasi yang disengaja atau tidak disadari sering mengganggu efektifitasnya.Vaksin cacar sapi murni tidak selalu mudah diperoleh juga tidak mudah untuk diawetkan atau ditularkan.
