Tim Goodman adalah seorang salesman asuransi berusia 21 tahun yang telah meninggalkan pelatihan Pokemon karena kematian ibunya dan tidak adanya ayahnya, Harry. Saat pergi bersama dengan temannya Jack, Tim mengetahui bahwa Harry mungkin telah meninggal saat menyelidiki suatu kasus. Dia melakukan perjalanan ke Ryme City, sebuah kota metropolitan yang melarang pertarungan Pokemon dan mendorong ikatan manusia dan Pokemon, untuk mengumpulkan aset Harry.
Tim juga bertemu dengan Lucy Stevens, seorang kolumnis besar yang ingin menjadi seorang reporter dan curiga dengan kematian Harry, dan Psyduck-nya. Saat mengenang di apartemennya, Tim bertemu dengan Pikachu yang berpakaian deerstalker yang dapat berbicara dan hanya dia yang bisa mengerti. Mereka diserang oleh sekelompok Aipom di bawah pengaruh gas ungu yang secara tidak sengaja dilepaskan Tim, tetapi mereka berdua melarikan diri.
Mereka berlindung di kafe tempat Pikachu mengungkapkan bahwa dia adalah detektif amnesia yang merupakan mitra Harry dan bahwa mereka sedang menyelidiki sebuah kasus bersama ketika Harry menghilang. Topi deerstalker Harry ditinggalkan pada Pikachu sebagai satu-satunya petunjuk yang diketahui untuk identitasnya dan keberadaan Harry. Mereka mencari Lucy yang mengungkapkan bahwa ketika sedang menyelidiki, dia menemukan bahwa Harry pernah berada di Ryme Wharf dan berangkat untuk mencari petunjuk.
Tim dan Pikachu menginterogasi Tn. Mime yang mengarahkan mereka ke arena pertempuran bawah tanah ilegal yang dimiliki oleh Sebastian, yang Charizard Pikachu pernah bertarung sebelumnya. Sebastian menuntut pertandingan ulang, tetapi Pikachu tidak ingat gerakannya sendiri dan Sebastian memberi Charizard gas misterius yang sama berlabel "R". Sementara Tim berusaha menyelamatkan Pikachu, Sebastian secara tidak sengaja melepaskan R dan seluruh stadion terpengaruh memperingatkan pihak berwenang, tetapi tidak sebelum mengungkapkan kepada Tim bahwa ia mendapat R dari "dokter".
Tim berdebat dengan letnan polisi Hideo Yoshida bahwa Harry mungkin hidup, tetapi Yoshida menunjukkan kepadanya video kecelakaan Harry, menjelaskan bahwa itu tidak mungkin. Segera, Tim dan Pikachu bertemu dengan Nn. Norman yang membawa mereka untuk melihat dermawan Ryme City, Howard Clifford, yang pernah mencoba menyembuhkan kondisinya yang sakit dan malah menciptakan kota kemanusiaan.
Dia menunjukkan kepadanya rekaman Harry yang lebih mengungkapkan bahwa dia selamat dari serangan itu, tampaknya disebabkan oleh Mewtwo yang baru-baru ini melarikan diri, tetapi dia diambil oleh Pokemon, meninggalkan Pikachu dengan amnesia. Howard memberi tahu mereka untuk mewaspadai putranya, Roger, yang menurutnya mengendalikan perusahaannya dan kota itu. Dengan informasi baru ini, Tim dan Pikachu merekrut Lucy dan Psyduck.
Kelompok itu masuk ke fasilitas laboratorium yang sedang diselidiki Harry, mengetahui bahwa Dr. Ann Laurent, dokter yang disebutkan Sebastian, sedang bereksperimen dengan Mewtwo, yang telah ditangkap kembali setelah melarikan diri 20 tahun sebelumnya, dan rupanya mempekerjakan Harry untuk membantu mereka. Mereka segera diserang oleh beberapa Greninja yang mengusir mereka keluar dari gedung tetapi ditangkis oleh Psyduck.
Mereka kemudian melarikan diri dari medan Torterra kolosal, tetapi Pikachu terluka parah. Tim berhasil berkomunikasi dengan Bulbasaur dan membawa Pikachu ke tempat terbuka di hutan di mana mereka disambut oleh Mewtwo, yang menyembuhkan Pikachu dan berupaya untuk mengungkapkan maksudnya tetapi ditangkap oleh Roger. Berpikir bahwa dia mengkhianati Harry ke Mewtwo yang penuh dendam, Pikachu meninggalkan Tim sementara yang lain kembali ke Ryme City untuk memperingatkan Howard.
Pikachu datang melintasi area tempat Harry menabrak mobilnya dan menemukan bukti bahwa bukan Mewtwo yang menyerang, tetapi Greninja. Tim mencapai Howard, tetapi belajar terlambat bahwa ia bermaksud untuk mentransfer kesadarannya ke Mewtwo dan menggunakan R sehingga Pokemon bisa menjadi cukup patuh baginya untuk memadukan mereka dengan pemiliknya, sehingga memungkinkan manusia untuk berevolusi dalam Pokmon mereka.
Ketika Howard dalam tubuh Mewtwo melepaskan gas ke dunia, Pikachu tiba dan akhirnya memanggil kekuatan listriknya untuk melawan Mewtwo. Tim, sementara itu, menemukan bahwa "Roger" sebenarnya adalah Ms. Norman yang benar-benar seorang Ditto; Roger yang asli telah diikat dan disembunyikan. Tim menaklukkan Ditto dengan R sementara Pikachu menangkis Mewtwo cukup lama bagi Tim untuk membebaskan Mewtwo dari kendali Howard.
Mewtwo mengembalikan semua orang ke normal ketika Howard ditangkap. Roger terkesan dengan Lucy dan mempekerjakannya sebagai reporter penuh waktu. Mewtwo kemudian mengungkapkan bahwa Harry sebenarnya menyatu dengan Pikachu untuk menyembuhkannya; sekering itu menghapus ingatan Harry sambil menjaga kesadarannya di dalam Pikachu.