Terapi Diferensiasi untuk Keganasan Myeloid: Di Luar Sitotoksisitas

Keganasan myeloid yang paling umum adalah Sindrom Myelodysplastic (MDS) dan Leukemia Myeloid Akut (AML). Secara historis tujuan utama pengembangan obat praklinis berfokus pada sitotoksisitas diferensial. Keganasan myeloid unik dalam onkologi, karena protokol pengobatan yang berfokus pada menginduksi diferensiasi seluler sudah ada. 

Contoh yang paling mencolok adalah kasus leukemia promyelocytic akut; pengembangan rejimen all-trans retinoic acid dan arsenic trioxide 2013, terkenal karena terdiri dari dua obat yang tidak memiliki sitotoksisitas intrinsik yang signifikan. 

Hal ini menyebabkan remisi lengkap dan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan lebih besar dari 95%. Terapi diferensiasi memiliki sedikit efek samping sistemik serta memiliki kecenderungan seleksi kron lebih rendah.

Hematopoiesis tetap menjadi salah satu jalur diferensiasi terbaik, dan jalur di mana blokade diferensiasi dikenal sebagai mekanisme utama transformasi maligna. Secara historis telah dimodelkan sebagai "kaskade" diferensiasi hematopoietik dengan keadaan sel perantara yang berbeda dan tidak tumpang tindih, ditentukan oleh imunofenotipe antara sel induk/progenitor dan sel yang berdiferensiasi akhir. AML adalah penyakit oligoklonal dengan campuran profil mutasi yang berbeda pada populasi klon individu. 

Seringkali, mutasi somatik pada gen pengatur epigenetik dibagi antara klon, dengan mengaktifkan mutasi, sering ditemukan dalam populasi subklonal tunggal. Pola yang umum diamati adalah terapi sitotoksik (membasmi populasi klon yang menyimpan mutasi pengaktif dan mencapai remisi morfologis). 

Dalam beberapa penelitian, kegigihan klon ini telah dikaitkan dengan risiko kambuh yang lebih tinggi tanpa adanya transplantasi sel induk alogenik, meskipun beberapa penelitian telah menunjukkan hasil yang bertentangan seputar relevansi prognostik mereka. 

Salah satu manfaat potensial dari diferensiasi penargetan adalah dapat menghindari fenomena seleksi klon yang terdokumentasi dengan baik, yang memainkan peran penting dalam kekambuhan penyakit pada MDS/AML.

Secara historis, diferensiasi megakariosit telah dipandang muncul dari progenitor myeloid-eritroid yang umum. Baru-baru ini, pemahaman baru telah muncul, yang menunjukkan bahwa sebagian besar megakariosit berasal langsung dari kumpulan HSC yang bias megakariosit. 

Telah diamati bahwa tikus yang diobati dengan dasatinib mengalami peningkatan 30% megakariosit di sumsum tulang meskipun mengalami trombositopenia darah perifer. Selain itu, terdapat pula peningkatan jumlah megakariosit poliploid. 

Meskipun jumlahnya meningkat, megakariosit ini menunjukkan migrasi yang rusak dengan adanya dasatinib, mungkin melalui hilangnya fosforilasi Src dan Syk tirosin kinase.