Peristiwa lainnya yang terjadi setelah Pendirian Kekaisaran Akkadia adalah pendirian kekaisaran Babel dan Pendirian kekaisaran Asiria. Baik Babel maupun Asiria adalah kekaisaran besar yang berkontribusi bagi perkembangan peradaban di Messopotamia, namun serangan dari Alexander ke wilayah ini mengubah semuanya.
Dikuasainya Messopotamia oleh Aleksander menjadi titik balik penting bagi peradaban di wilayah Asia Barat, karena membuat peradaban Helenis (Yunani) tersebar luas dan menyingkirkan peradaban Messopotamia yang telah berdiri kokoh sebelumnya.
Alexander dan proyek penyatuan dunia
Alexander III atau yang lebih dikenal sebagai Raja Alexander Agung adalah raja Makedonia yang memerintah pada tahun 336-323 SM. Ia adalah anak dari Raja Philip II yang pada saat itu memiliki proyek untuk menyatukan seluruh Yunani.
Kesempatan ini datang ketika polis-polis Yunani berkemelut dalam pertentangan yang tiada habisnya oleh perang saudara. Raja Philip II berhasil menaklukkan kota-kota Yunani satu persatu, kecuali Sparta dan membentuk liga Korintus pada tahun 338 SM.
Setelah kematian Philipus II, Alexander anaknya naik takhta pada tahun 336 SM dan bergelar Alexander III. Alexander ingin meneruskan mimpi dan ambisi ayahnya dalam mengalahkan bangsa adidaya saat itu Persia. Namun Alexander tidak hanya ingin mengalahkan bangsa itu, tetapi juga menguasainya, suatu tekad yang membuat seluruh jenderalnya bergetar karena gentar.
Di bawah pimpinan Alexander Agung, pasukan Yunani Makedonia bergerak untuk menguasai beberapa kerajaan yang berada di bawah kekuasaan Persia. Pada 332 SM, Aleksander berhasil menguasai Siria dan tahun berikutnya, Ia juga menguasai wilayah Mesir pada tahun 331 SM, sekaligus mendirikan kota pelabuhan terkenal, Aleksandria, di semenanjung Mesir. Di sini dia dianggap oleh bangsa Mesir sebagai pembebas dari penjajahan bangsa Persia dan diangkat sebagai firaun Mesir.
Mendengar pasukan Alexander telah bergerak mendekati pusat kekuasaannya, Raja Persia saat itu, Darius III menghimpun pasukan yang sangat besar: menurut pada sejarahwan jumlah pasukan Darius III berjumlah sekitar 80.000 prajurit dibandingkan 40.000 prajurit Alexander.
Dalam pertempuran yang paling menentukan di Gaugamela, pasukan Alexander yang menggunakan taktik formasi phalanx yang mengandalkan tombak-tombak panjang sekira 4 meter, berhasil meredam pergerakan kavaleri dan invanteri Darius. Alexander berhasil memenangkan pertempuran itu. Alexander pun dapat memasuki Kota terbesar kekaisaran Persia, Susa tanpa perlawanan.