Didatangkan Inter Milan dari Udinese pada 4 Juli 2012 dengan mahar 11 juta euro untuk menggantikan Julio Cesar, Samir Handanovic sukses menjadi sosok tak tergantikan di bawah mistar gawang La Beneamata hingga kini.
Kiper berkebangsaan Slovenia tersebut datang ke Inter pada saat klub yang bermarkas di Giuseppe Meazza ini sedang mengalami periode paling kelam sepanjang sejarah.
Kesulitan demi kesulitan menghampiri klub sejak awal kedatangannya. Meski begitu Handanovic tak pernah putus asa. Ia tetap tampil brilian dengan banyak melakukan penyelamatan-penyelamatan hebat di bawah mistar Il Nerazzuri
Musim perdananya berseragam biru-hitam berakhir pahit setelah Inter yang bermain buruk sepanjang musim hanya mampu finish di posisi 9. Jauh di bawah mantan timnya, Udinese yang finish di urutan ke-5.
Kendati demikian, Handanovic berhasil masuk ke dalam Serie A Team of the Year 2012/2013 yang merupakan musim perdananya bersama Inter Milan berkat penampilan apiknya sepanjang musim.
Musim-musim selanjutnya berjalan lebih sulit bagi pria bertinggi 193 cm tersebut. Ia kehilangan bek-bek tangguh yang selalu meng-cover-nya seperti Walter Samuel dan Cristian Chivu. Hal ini membuatnya hanya mendapatkan pengawalan dari bek-bek medioker semacam Hugo Campagnaro, Andrea Ranocchia, dan Juan Jesus.
Selama periode ini, jangankan meraih trofi, Inter justru berkali-kali terlempar dari zona Eropa. Sesuatu yang sulit dipercaya bagi sebuah klub sebesar Inter Milan.
Namun penampilan Handanovic selama periode ini sangat layak untuk diacungi jempol. Dalam keadaan tim yang compang-camping, penyelamatan-penyelamatan Samir Handanovic di bawah mistar gawang sukses membawa Inter terbebas dari ancaman degradasi. Tidak hanya itu, Handanovic bahkan meraih penghargaan kiper terbaik Serie A musim 2018/2019.
Kesabaran Handanovic bersama klub yang sedang dalam masa suram ini akhirnya berbuah manis setelah Inter Milan dimiliki oleh perusahaan China, Suning Group. Raksasa ritel asal China ini melakukan perombakan secara bertahap pada tubuh Inter Milan. Dimulai dengan mendatangkan Beppe Marotta sebagai direktur olahraga dan Antonio Conte sebagai pelatih.
Hal yang dilakukan oleh Suning Group ini membuat performa Inter di lapangan terdongkrak setelah berhasil mendatangkan pemain-pemain berkelas ke Guiseppe Meazza pasca kedatangan Marotta dan Conte.