Scream VI dimulai dengan latar 1 tahun setelah pembunuhan berantai di Woodsboro, seorang wanita, Laura Crane (Samara Weaving) yang merupakan seorang dosen di sebuah universitas film tengah berada di bar.
Laura menunggu pacarnya, Reggie, Reggie menelpon Laura dan mengatakan ia tersesat. Reggie meminta Laura keluar agar ia tahu dimana Laura berada.
Laura kemudian melewati gang sempit dan mendengar suara, saat ia melihat tak lain ada seorang pria yang memakai topeng hantu.
Pria itu mengolok Laura karena mengikuti alur klise film horor, berjalan di gang yang sempit, kemudian menikamnya dengan brutal hingga Laura tewas.
Saat pria itu membuka topengnya, ternyata ia adalah Jason Carvey (Tony Revolori), murid Laura.
Jason kembali ke kamarnya, dan bertemu dengan Tara Carpenter (Jenna Ortega), yang dalam perjalanan ke pesta kampus.
Tara dan kakaknya, Sam Carpenter (Melissa Barrera) telah pindah ke New York bersama si kembar Chad (Mason Gooding) dan Mindy (Jasmin Savoy Brown) untuk kuliah.
Jason mendapat telpon dari Greg, teman sekamarnya, ia mendengar suara “wajah hantu” yang berbicara kepadanya.
Jason dan Greg memiliki kuil kecil yang memuja wajah hantu dan film “Stab”, tujuan Jason dan Greg adalah membunuh Tara dan Sam untuk menyelesaikan film yang Richie Kirsch (Jack Quaid) coba buat.
“Greg” menyuruh Jason untuk menemuinya, dan ternyata Jason mendapati sisa jasad Greg di lemari. Wajah hantu sebenarnya kemudian muncul dan menikam Jason, yang di sisa hidupnya mengeluh tidak bisa menyelesaikan film Richie.