Spin-off dari trilogy Shrek, Puss memulai petualangannya sendiri. Film dimulai dengan Puss (Antonio Banderas) menceritakan kisah bintang jatuh yang jatuh dari langit dan mendarat di suatu tempat yang tidak diketahui. Legenda mengatakan bahwa di dalam bintang ada satu keajaiban, dia menunggu untuk mengabulkan keinginan seseorang yang layak.
Puss menikmati waktunya sebagai legenda hidup, mengadakan pesta di rumah Gubernur Del Mar, dan menyanyikan lagu tentang betapa hebatnya dia sebagai pahlawan. Saat Gubernur tiba, Puss mengakali dan mengecoh Gubernur dan pengawalnya, lalu kabur.
Setelah menyalakan beberapa kembang api, Puss membangunkan Raksasa Tidur Del Mar. Raksasa bermata satu itu berusaha menghancurkan kota. Puss menggunakan kepintarannya untuk membungkus bel di sekitar tanduk raksasa dan menggunakannya untuk membuat binatang itu pingsan.
Saat Puss dan penduduk kota merayakan kemenangannya, bel jatuh dan meremukkan Puss. Puss terbangun di kantor dokter kota (Anthony Mendez), dia memberi tahu Puss bahwa dia dibunuh oleh bel, tetapi Puss tidak peduli karena kucing memiliki sembilan nyawa.
Namun, Dokter membuat Puss mengingat saat-saat lain kematiannya – dalam adu banteng, dalam permainan poker yang buruk, jatuh dari langkan, terbakar saat membuat kue (dengan penampilan cepat dari Gingy the Gingerbread Man), diluncurkan dari meriam, dihancurkan oleh beban besar, dan reaksi alergi terhadap kerang.
Itu berarti Puss berada di kehidupan terakhirnya. Dokter menyarankan Puss untuk berhenti berpetualang, tetapi kucing itu yakin dia tidak perlu takut.
Saat duduk di pub, Puss didekati oleh Big Bad Wolf (Wagner Moura) yang misterius. Dia mengacungkan dua sabit, tapi Puss dengan cepat menghunus pedangnya sendiri, hanya untuk dilucuti dengan cepat.
Serigala terbukti menjadi salah satu lawan Puss yang paling sulit, karena dia cepat dan berhasil menebas Puss dengan sabitnya. Puss melarikan diri dan menyadari bahwa dia takut pada Serigala, dan dia tidak punya pilihan selain pensiun untuk selamanya.
Mengikuti saran Dokter, Puss diasuh oleh kucing betina bernama Mama Luna (Da’Vine Joy Randolph). Dia mengubur sepatu bot, topi, dan jubahnya seolah-olah dia sudah mati untuk selamanya, dan kemudian bergabung dengan kucing Mama Luna lainnya yang tidak ramah padanya.
Puss menjadi tidak puas dengan kehidupannya yang sekarang, dijinakkan. Dia kemudian bertemu dengan seekor anjing kecil yang menyamar sebagai kucing (Harvey Guillen). Puss menyebut anjing yang tidak disebutkan namanya itu sebagai "Perrito".