Di atas fondasi domus, rumah-rumah Romawi yang terletak di bawah Basilika, di mana dua saudara prajurit, Yohanes dan Paulus, menjadi martir pada masa Kaisar Yulianus si Murtad (+ 363), pertama kali dibangun sebuah oratorium, kemudian diikuti dengan pembangunan sebuah basilika.
Di sampingnya, didirikan juga sebuah bangunan untuk menyambut para pengikut kultus para martir dan menampung mereka yang merawat bangunan-bangunan suci tersebut.
Namun, informasi mengenai bangunan-bangunan ini dan para pengelolanya sangat minim hingga sekitar tahun 1000. Yang diketahui adalah bahwa tempat tinggal religius pertama dibangun di sebelah utara basilika, meskipun hanya sedikit jejak yang tersisa karena bangunan ini kemudian bergabung dengan struktur bangunan lain yang ada di Basilika.
Dokumentasi yang lebih dapat diandalkan baru muncul setelah tahun 1118, ketika pemugaran dan perluasan biara yang kemudian berkembang menjadi kompleks besar selesai. Biara ini meluas ke arah menara lonceng dan memanfaatkan struktur kuat dari Claudianum (rudimen Kuil Claudius).
Pekerjaan ini dilakukan oleh Kardinal Theobald, pemegang gelar saat itu, pada masa Paus Paschal II (1099-1118). Basilika dan biara ini mengalami kerusakan parah akibat penjarahan yang dilakukan oleh milisi Robert Guiscard pada tahun 1084.
Perubahan gaya arsitektur, yang mengadopsi gaya Sistersien, serta yurisdiksi klerus basilika ini berada di bawah Biara Casamari. Dari sini, diketahui beberapa informasi penting mengenai komunitas monastik yang pernah tinggal di sini. Pada abad ke-15, di masa kemunduran yang serius bagi kota, basilika dan biara ini mengalami kerusakan yang parah.
Para biarawan yang tersisa tidak berdaya menyelamatkan basilika dan biara dari kehancuran.
Kardinal Latino Orsini, pemegang gelar basilika saat itu, menggantikan para biarawan dengan para frater Gesuati dari Beato Giovanni Colombini dari Siena. Beato Antonio Bettini (+ 1487) mendirikan dan memimpin komunitas pertama di Bukit Caelian.
Para Gesuati tinggal di sini dari tahun 1454 hingga 1668. Pelayanan mereka yang khas, yang kemudian berkembang menjadi sebuah Ordo, meliputi karya-karya amal dan bantuan bagi yang termiskin dan paling membutuhkan, terutama selama wabah dan kelaparan (mereka dikenal sebagai "Bapa Acquavite" karena larutan sulingan yang mereka buat dan digunakan sebagai disinfektan dan pewangi). Antara tahun 1624--1630, komunitas ini terdiri dari 50 orang religius. Biara ini terdiri dari dua halaman, sebuah kebun sayur, kebun buah-buahan, dua sumur, dan sebuah tangki air, ditambah tanah dan bangunan lain di sekitarnya. Gesuati dibubarkan oleh Klemens IX pada tahun 1668.
Dari tahun 1668 hingga 1671, tampaknya ada biarawati Karmelit (Filippine) yang tinggal di sana. Kemudian, dari 1671/2 hingga 1697, biarawan Dominikan dari Inggris menempati tempat ini. Hanya sedikit religius yang tersisa sampai kedatangan para Vincentian (1697-1773).