Beliau juga pernah tercatat menjadi Dosen Sejarah dan Kebudayaan Universitas Islam Indonesia Yogyakarta pada tahun ajaran 1964-1969. Selain itu, Buya Safii menghabiskan sekitar 27 tahunnya di IKIP Yogyakarta, ia mengampu sejarah Asia Tenggara hingga filsafat sejarah.
Tidak hanya itu, seiring dengan berjalannya waktu, Buya Syafii Maarif giat dalam organisasi keagamaan Muhammadiyah dan dipercaya menjabat sebagai Wakil Ketua PP Muhammadiyah pada tahun 1995.
Tahun 1998, Buya Syafii maarif dipercaya untuk menjalankan PP Muhammadiyah, setelah Ketua Umum sebelumnya, Amien Rais mendirikan Partai Amanat Nasional. Saat menjadi Ketua Umum PP Muhammadiyyah Buya aktif membela KPK, dari intervensi dan pelemahan yang ditujukan ke lembaga anti korupsi itu.
Buya Syafii Maarif juga menjadi teladan untuk masalah moral dan etika di masyarakat. Buya Syafii Maarif sangat lantang dalam menyuarakan permasalahan mengenai pluralisme dan toleransi antar umat beragama, sebagai ujung tombak menjaga keutuhan negara kita terkhusus NKRI.
Selesai masa jabatan tersebut, kariernya terus naik hingga menduduki pucuk pimpinan Muhammadiyah ke-13 pada 1998-2000. Buya Syafii Maarif menjadi Ketua Umum Pimpinan Pusat Muhammadiyah selama tujuh tahun dari 1998-2005. Syafii Maarif juga pernah menjabat sebagai Presiden World Conference on Religion for Peace (WCRP).
Dua tahun memimpin, Buya Safii dinilai berhasil membawa oraganisasi Muhammadiyah ke jalur Khittahnya. Atas keberhasilannya itu, para peserta mukhtamar Muhammadiyah kembali memilih Buya Safii sebagai ketua PP Muhammadiyah pada 2000-2005.
Selesai menjabat sebagai ketua umum PP Muhammadiyah, dia kemudian mendirikan Maarif Institute. Sebelumnya, Buya Safii aktif dalam organisasi Himpunan Mahasiswa Islam (HMI). Banyak sekali kontribusi yang telah dilakukan oleh Buya Syafii Maarif. Dimulai dari perannya dalam memperjuangkan toleransi dan kemanusiaan diakui banyak pihak, dengan sejumlah penghargaan bergengsi.
Selain itu,dilansir dari jpnn.com Buya Syafii Maarif pernah berkontribusi dalam memasukkan sumber listrik ke tanah kelahirannya, yaitu Minangkabau. Juga Buya syafii Maarif pernah berkontribusi yerhadap mencarikan dana untuk Pesantren Hamka di Padang.
Buya di tahun 2018 ditunjuk Presiden Joko Widodo menjadi Anggota Dewan Pengarah Badan Pembinaan Ideologi Pancasila atau BPIP.
Di samping itu, beliau juga aktif menulis dan telah menuangkan pikirannya dalam bentuk buku.
Adapun berikut beberapa karya tulis Buya Safii:
