Film ini mengambil ide dari cerita pendek yang berjudul sama karya Efs Chordvisa Gerrard yang termuat dalam buku Tells of The Jesey pada tahun 1921. Berkisah tentang seorang laki-laki bernama Benjamin Button yang lahir secara tidak normal, yaitu lahir dengan kondisi tua. Namun, makin bertambah usia, dia justru malah makin muda. Scene dimulai di sebuah rumah sakit yang terletak di New Orleans Amerika Serikat pada tahun 2005. Daisy yang sudah tua terbaring lemah di salah satu Bangsal Rumah Sakit—ditemani anaknya—Caroline. Awalnya Daisy bercerita tentang seseorang bernama Mr Cake yang bertugas untuk membuat sebuah jam di stasiun kereta api New Orleans. Pada tahun 1918 setelah menerima berita kematian anaknya di medan perang, Mr Cake bekerja siang dan malam membuat jam dan sengaja merancang waktunya mundur ke belakang dengan harapan bahwa waktu akan membawa kembali orang-orang yang meninggal dalam perang.Usai bercerita mengenai Mr Cake, Daisy meminta Caroline untuk membacakan buku hariannya. Sebuah diary yang berisi foto dan kartu pos yang ditulis oleh Benjamin button. Pasalnya, tulisan yang ada di diary itu merupakan wasiat terakhir yang akan dia tinggalkan. Caroline pun mulai Membaca diary tersebut sebagai titik cerita utama awal mula kelahiran Benjamin Button.
Timeline pun mundur 67 tahun sebelumnya, di mana tahun itu bertepatan dengan berakhirnya perang dunia pertama. Benjamin lahir sesaat setelah ibunya meninggal dunia. Hal itu membuat Thomas Button, sang ayah, merasa kesal dan menganggap Benjamin adalah seorang monster yang telah merenggut nyawa istrinya, Caroline. Terlebih lagi penampilan Benjamin yang tidak normal membuat Thomas merasa jijik dan memutuskan untuk membuang bayinya di depan bangunan panti jompo.
Untung saja Queeny, seorang wanita berkulit hitam pemilik panti jompo itu menemukan bayi yang Thomas letakkan. Queeny dan suaminya tentu kaget melihat rupa dari bayi itu. Namun, karena Queeny adalah orang yang taat beragama, bagaimanapun rupa dari bayi itu dia tetap layak untuk dicintai. Terlebih lagi saat itu Queeny dan suaminya belum juga dikaruniai keturunan.
Usai membawa bayi itu ke dalam rumah, Queeny memanggil dokter untuk memeriksakan keadaan sang bayi. Dokter pun terkejut menemukan fakta bahwa semua gejala penuaan terjadi pada bayi itu. Kulitnya kehilangan kelenturan, matanya hampir buta karena katarak, dan tulang-tulangnya pun bermasalah, singkatnya dokter itu berkata bahwa tubuh sang bayi gagal sebelum hidupnya dimulai dan usianya tidak akan bertahan lama. Pada akhirnya, Queeny memutuskan untuk merawat dan membesarkan bayi itu dengan memberi nama Benjamin.
Sampai pada suatu hari, Queeny dan Benjamin mendatangi gereja dan meminta doa pada pendeta, karena ternyata rahimnya bermasalah yang membuatnya tak kunjung memiliki anak. Queeny juga meminta doa agar Benjamin menjadi normal, setidaknya bisa berjalan seperti anak-anak lain seusianya. Atas izin Tuhan, Pendeta itu berhasil membuat Benjamin berjalan sesaat sebelum pendeta itu meninggal dunia.
 Lima tahun pun berlalu. Di hari thanksgiving, semua keluarga berkunjung mendatangi panti jompo dan hari itu merupakan hari yang sangat berkesan bagi Benjamin. Karena pada saat itulah dia bertemu seorang gadis bernama Daisy yang merupakan cucu dari seorang penghuni panti jompo. Perhatian Benjamin tak teralihkan dari mata biru sang gadis kecil.
Sampai pada suatu malam, Daisy mendatangi Benjamin yang tengah tertidur. Daisy mengajaknya ke bawah kasur untuk bercerita. Meski terlihat memiliki perbedaan usia, kepolosan mereka membentuk ikatan yang kuat. Mereka saling berbagi rahasia satu sama lain dan di momen itu pula Daisy menyadari jika Benjamin memang bukanlah seperti orang tua.
Sayangnya, Daisy segera dipergoki oleh neneknya. Sampai akhirnya Nenek Daisy melontarkan kalimat yang cukup menohok bagi Benjamin. Untung saja ada Queeny yang menenangkannya. Queeny meminta Benjamin untuk memahami bahwa tak banyak orang yang bisa memahami perbedaan pada dirinya.
Satu tahun pun berlalu. Sebagai seorang remaja yang terjebak di tubuh lansia, Benjamin tentu penasaran dengan pengalaman kehidupan di luar sana. Hari itu pun dia memutuskan untuk ikut bekerja sebagai awak di kapal tongkang. Layaknya seorang remaja yang baru melihat dunia luar, Benjamin tentu sangat bahagia selama di perjalanan.
Di tengah perjalanan pulang, Thomas menghampiri Benjamin untuk memberinya tumpangan. Namun, Thomas berpura-pura tidak mengenal Benjamin. Tentu itu adalah kali pertaman Benjamin bertemu sang ayah setelah sekian lama. Thomas pun mengajak Benjamin untuk singgah dan sekedar minum-minum. Di sanalah Thomas bercerita sedikit tentang kehidupannya sebagai pengusaha kancing ternama.
Beberapa waktu kemudian, Daisy kembali mengunjungi neneknya. Benjamin pun diam-diam menghampiri Daisy dan mengajak gadis itu untuk melihat sesuatu. Ternyata Benjamin membawanya naik ke kapal tongkang. Dengan bantuan kapten, mereka pun berlayar di lautan lepas sejak. Sejak saat itu segala sesuatu berubah dengan cepat.
Di tahun 1936 tepatnya di umur Benjamin yang genap 17 tahun, dia mengambil sebuah keputusan besar dengan berlayar untuk mencari garis kehidupannya sendiri. Sesaat sebelum meninggalkan rumah, Daisy menghampirinya dan meminta agar Benjamin terusmengirim surat di mana pun dia berada. Tampaknya kepergian benjamin adalah sesuatu yang berat bagi Daisy.
Pada akhirnya, Benjamin pun berlayar selama beberapa tahun mengelilingi dunia, dimulai dari Florida, Kanada, Liverpool, Norway, hingga pasisir Atlantik. Sementara itu Daisy telah tumbuh menjadi gadis cantik dan terpilih dalam kompetisi tari balet di New York.
Semakin bertambah usia, Benjamin semakin terlihat muda. Parasnya yang matang tak jarang membuat wanita terkesima. Sampai pada suatu malam, di sebuah hotel tempat Benjamin singgah dari berlayarnya, ia bertemu dengan Elizabeth, istri dari seorang duta perdagangan Inggris. Mereka saling jatuh cinta dan diam-diam menjalin hubungan gelap setiap malam. Terkadang mereka menghabiskan waktu hingga fajar tiba dan pertemuan ini terus berlangsung setiap malam. Sampai pada suatu hari surat terbaru pun sampai ke Daisy dan dalam surat itu Benjamin mengatakan bahwa dia kini bekerja di salah satu pelabuhan di Rusia dan jatuh cinta kepada wanita yang dia temui. Entah kenapa suasana hati Desi seperti tak beraturan usai membaca suratnya.
Di malam itu pertemuan antara Benjamin dan Elizabeth kembali terjadi bahkan lebih intim. Sampai pada suatu malam Benjamin tak lagi menemukan Elizabeth di hotel itu. Namun, dia menemukan selembar surat yang diselipkan di bawah pintu yang berisi kata selama tinggal untuk terakhir kalinya.
Tak lama setelah momen itu, perang antara Jepang dan Amerika terjadi. Presiden meminta semua pelaut membantu angkatan laut dalam peperangan ini. Akhirnya kapten Mike memutuskan untuk bergabung dan segera meninggalkan Rusia. Perjalanan pun berlangsung selama berhari-hari.
Sayangnya, di tengah perang yang sedang berlangsung, kapap tongkang mereka menabrak kapal selam Jepang hingga menyebabkan ledakan dan 1328 orang mati di malam itu, termasuk kaptain Mike dan beberapa crew. Untungnya Benjamin berhasil diselamatkan oleh kapal penyelamat.
